王藝潼，董曉靜，蔣維貞，鄧茗予

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶）

0 引言

妊娠晚期引產(chǎn)是指在自然臨產(chǎn)前通過(guò)藥物等手段使產(chǎn)程發(fā)動(dòng)，達(dá)到分娩目的。宮頸成熟度是引產(chǎn)成功的重要因素。地諾前列酮是通過(guò)FDA認(rèn)證的促宮頸成熟藥物，用于足月妊娠有引產(chǎn)指征的產(chǎn)婦。目前臨床上常用的地諾前列酮制劑為一種含10mg地諾前列酮的控釋陰道栓劑（欣普貝生）。本研究通過(guò)對(duì)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院使用欣普貝生引產(chǎn)孕婦的宮頸評(píng)分進(jìn)展、產(chǎn)程、妊娠結(jié)局等資料進(jìn)行回顧分析，探究欣普貝生在初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦促宮頸成熟、催引產(chǎn)的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2012年01月至2019年02月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科住院分娩孕婦。

納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁ト焉?；頭先露；孕周≥37周；宮頸評(píng)分≤6分；使用欣普貝生引產(chǎn)且放置次數(shù)為1次;排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)使用欣普貝生，即放置次數(shù)≥2次；資料不完整。

1.2 欣普貝生使用、監(jiān)測(cè)及效果評(píng)價(jià)

對(duì)欣普貝生使用的方法及監(jiān)測(cè)均按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。嚴(yán)格按照藥品使用說(shuō)明使用。常規(guī)消毒外陰后將1枚地諾前列酮栓（欣普貝生，英國(guó) CTS 公司（Controlled Therapeutics（Scotland）Limited）］生產(chǎn)，含10 mg前列腺素E2）橫置于陰道后穹窿深處，囑孕婦平臥20～30 min。放置期間定期監(jiān)測(cè)胎心、宮縮頻率、宮縮持續(xù)時(shí)間和宮縮強(qiáng)度。若孕婦出現(xiàn)臨產(chǎn)、破膜、嚴(yán)重惡心、嘔吐、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、子宮過(guò)度刺激、強(qiáng)直宮縮或胎兒窘迫等情況或藥物放置24 h未臨產(chǎn)，立即取出藥物。欣普貝生效果評(píng)價(jià)：促宮頸成熟有效=用藥后24小時(shí)內(nèi)臨產(chǎn)或?qū)m頸評(píng)分提高≥2分[1]。

1.3 分組及觀察指標(biāo)：

1.3.1 分組：將研究對(duì)象按照產(chǎn)次分為初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦兩組；

1.3.2 觀察指標(biāo)：(1)有效性：促宮頸成熟有效率、宮頸評(píng)分進(jìn)展(取出欣普貝生與放藥時(shí)宮頸評(píng)分差值)、放藥至臨產(chǎn)時(shí)間、潛伏期、臨產(chǎn)至陰道分娩時(shí)間、放藥至陰道分娩時(shí)間；(2)安全性：剖宮產(chǎn)率、羊水糞染、胎兒窘迫、產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后高血壓、產(chǎn)后出血、軟產(chǎn)道損傷、新生兒阿普加評(píng)分、新生兒血?dú)夥治銮闆r。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.4.1 分析軟件：采用SPSS 25.0進(jìn)行分析。

1.4.2 計(jì)量資料：符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述；不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)用中位數(shù)（第一四分位數(shù)，第三四分位數(shù)）描述。

1.4.3 計(jì)數(shù)資料：采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)用頻數(shù)（頻率）進(jìn)行描述。

1.4.4 結(jié)果解讀：P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本次研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的孕婦1262例，其中初產(chǎn)婦1113例，經(jīng)產(chǎn)婦149例。

初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦組年齡分別為(27.86±3.40)歲、(31.05±4.97)歲，兩組有顯著差異（P＜0.05）。兩組引產(chǎn)時(shí)孕周分別為(40.31±0.93)周、(40.38±0.81)周，組間差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。見(jiàn)表 1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 引產(chǎn)指征

初產(chǎn)婦引產(chǎn)中指征主要為超期妊娠（孕40-40+6周），其次為延期妊娠（妊娠已達(dá)41周仍未臨產(chǎn)者）、胎膜早破及妊娠期糖尿病，共占引產(chǎn)總數(shù)的87.0%。經(jīng)產(chǎn)婦引產(chǎn)指征中比例最高仍為超期妊娠（孕40-40+6周），其次為延期妊娠、妊娠期糖尿病和胎膜早破，前四者比例占87.8%。見(jiàn)表2。與初產(chǎn)婦相比，經(jīng)產(chǎn)婦因妊娠期糖尿病引產(chǎn)的比例增加。

表2 引產(chǎn)指征

2.3 欣普貝生有效性

納入1262例，其中欣普貝生促宮頸成熟有效者1169例，總體有效率為92.6%。初產(chǎn)婦組中，促宮頸成熟有效率為92.2%（1026/1113），放藥后24小時(shí)較引產(chǎn)前宮頸評(píng)分進(jìn)展中位數(shù)為4.00分，放藥至臨產(chǎn)時(shí)間、潛伏期、臨產(chǎn)至陰道分娩時(shí)間、放藥至陰道分娩時(shí)間的中位數(shù)分別為8.33、6.00、7.72、15.92小時(shí)。經(jīng)產(chǎn)婦組中，促宮頸成熟有效率為96.0%（143/149），放藥后24小時(shí)較引產(chǎn)前宮頸評(píng)分進(jìn)展中位數(shù)為5.00分，放藥至臨產(chǎn)時(shí)間、潛伏期、臨產(chǎn)至陰道分娩時(shí)間、放藥至陰道分娩時(shí)間的中位數(shù)分別為6.92、4.00、4.84、12.16小時(shí)。經(jīng)產(chǎn)婦宮頸評(píng)分進(jìn)展較初產(chǎn)婦顯著，產(chǎn)程相關(guān)時(shí)間較短，差異均有顯著性（P＜0.05）。見(jiàn)表3、表4。

表3 欣普貝生促宮頸成熟的效果觀察

表4 欣普貝生放置與產(chǎn)程時(shí)間的關(guān)系分析

2.4 欣普貝生對(duì)母兒的影響

納入對(duì)象總剖宮產(chǎn)率為29.7%，初產(chǎn)婦組明顯高于經(jīng)產(chǎn)婦組（P＜0.05）?？傃蛩S染率為19.7%，產(chǎn)后出血發(fā)生率為2.4%，兩組組間均無(wú)顯著差異（P＞0.05）?？偺壕狡燃爱a(chǎn)時(shí)產(chǎn)后高血壓發(fā)生率分別為1.1%、0.1%，均發(fā)生在初產(chǎn)婦組。初產(chǎn)婦組會(huì)陰切開(kāi)、陰道裂傷及新生兒臍動(dòng)脈血?dú)夥治鯬H<7.2發(fā)生率均高于經(jīng)產(chǎn)婦組（P＜0.05），兩組間會(huì)陰裂傷、宮頸裂傷及新生兒血?dú)夥治鍪Ｓ鄩A<-12發(fā)生率差異無(wú)顯著性（P＜0.05）。見(jiàn)表5。兩組中剖宮產(chǎn)指征均主要為社會(huì)因素（即孕婦要求的剖宮產(chǎn)），次要為產(chǎn)程異常，包括活躍期停滯、持續(xù)性枕橫位、持續(xù)性枕后位、胎頭下降停滯、第二產(chǎn)程延長(zhǎng)，初產(chǎn)婦中因社會(huì)因素、產(chǎn)程異常轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)者所占比例分別為61.9%、24.1%，經(jīng)產(chǎn)婦中分別為70%、20%。見(jiàn)表6。

表5 欣普貝生對(duì)母兒的影響

表6 剖宮產(chǎn)指征

3 討論

3.1 欣普貝生的作用機(jī)制及特點(diǎn)

欣普貝生是一種控釋陰道栓劑，每枚栓劑含10mg前列腺素E2，在胎膜完整的孕婦中放置24小時(shí)內(nèi)以大約0.3mg/h的速率持續(xù)釋放，在胎膜早破的孕婦中釋放速率更高，栓劑由可回復(fù)裝置包裹[2]。其優(yōu)點(diǎn)在于操作簡(jiǎn)便、有效控釋、易于取出。

前列腺素E2可通過(guò)以下三種機(jī)制促宮頸成熟：（1）激活膠原酶及彈性蛋白酶，使宮頸膠原纖維崩解，同時(shí)提高黏蛋白產(chǎn)量，使黏多糖濃度發(fā)生變化，透明質(zhì)酸水平升高，從而軟化宮頸；（2）直接作用于子宮平滑肌的收縮蛋白，同時(shí)增加子宮體肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度，促進(jìn)子宮平滑肌收縮，胎先露壓迫宮頸，從而機(jī)械性擴(kuò)張宮頸；（3）促進(jìn)子宮平滑肌細(xì)胞的間隙連接形成，增加子宮肌層縮宮素受體量，提高子宮對(duì)縮宮素的敏感性，從而誘發(fā)宮縮[3]。

3.2 欣普貝生的有效性

既往國(guó)內(nèi)研究報(bào)道欣普貝生促宮頸成熟有效率為88.4%-93%[1,4]，而近年來(lái)國(guó)外研究顯示為65.8%-82.8%[5-8]，國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果差異可能與促宮頸成熟有效的定義不同有關(guān)。本研究中總體促宮頸成熟有效率為92.6%，其中經(jīng)產(chǎn)婦組較初產(chǎn)婦組有效率稍高。本研究結(jié)果還表明，初產(chǎn)婦及經(jīng)產(chǎn)婦組宮頸評(píng)分在欣普貝生放置前后均有顯著進(jìn)展，初產(chǎn)婦宮頸評(píng)分提高中位數(shù)為4分，經(jīng)產(chǎn)婦為5分。雖然本研究為回顧性研究，時(shí)間跨度較長(zhǎng)，但在分析數(shù)據(jù)時(shí)，潛伏期按照新產(chǎn)程定義為臨產(chǎn)至宮口擴(kuò)張6cm。結(jié)果顯示初產(chǎn)婦組潛伏期中位數(shù)時(shí)間為6.00小時(shí)，而文獻(xiàn)報(bào)道自然臨產(chǎn)初孕婦的潛伏期為14.2小時(shí)[9]，說(shuō)明欣普貝生的應(yīng)用可有效縮短潛伏期。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)產(chǎn)婦應(yīng)用欣普貝生引產(chǎn)放藥至臨產(chǎn)時(shí)間明顯短于初產(chǎn)婦，提示在欣普貝生臨床應(yīng)用中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)經(jīng)產(chǎn)婦宮縮情況及宮頸進(jìn)展的監(jiān)測(cè)，以便在臨產(chǎn)時(shí)及時(shí)取出，避免過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的放置引起宮縮過(guò)頻等情況。初產(chǎn)婦中陰道地諾前列酮栓發(fā)生自行脫落時(shí)，如未達(dá)到促宮頸成熟或誘發(fā)臨產(chǎn)效果，考慮到初產(chǎn)婦使用欣普貝生后臨產(chǎn)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，可充分評(píng)估后再次予以陰道放置欣普貝生。

既往多項(xiàng)研究表明，由于夜班期間醫(yī)護(hù)人員數(shù)量減少、精神疲憊、醫(yī)療監(jiān)督更大程度依靠初級(jí)人員等因素，日間分娩較夜間分娩更為安全[10-14]，因此合理預(yù)測(cè)引產(chǎn)時(shí)間進(jìn)程，盡可能實(shí)現(xiàn)日間分娩對(duì)臨床工作較有意義。本研究顯示初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦由放藥至陰道分娩時(shí)間中位數(shù)分別為15.92小時(shí)、12.16小時(shí)，因此，初產(chǎn)婦建議16點(diǎn)-18點(diǎn)放藥、經(jīng)產(chǎn)婦均20時(shí)-22時(shí)放藥，使初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦分娩時(shí)間為次日8-10點(diǎn)，以期實(shí)現(xiàn)日間分娩最大化。

3.3 欣普貝生的安全性

文獻(xiàn)中初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦足月妊娠單胎頭位陰道試產(chǎn)轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率分別為51.7%、14.6%[15]，國(guó)外研究報(bào)道初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦陰道放置欣普貝生后剖宮產(chǎn)率分別為37.9%、7%[16]，而本研究中陰道放置欣普貝生后總剖宮產(chǎn)率為29.7%，其中初產(chǎn)婦32.8%，經(jīng)產(chǎn)婦6.7%，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致。提示此方法并不增加醫(yī)療性剖宮產(chǎn)率。本研究剖宮產(chǎn)指征分析結(jié)果表明社會(huì)因素剖宮產(chǎn)（即孕婦要求的剖宮產(chǎn)）占比最大，回顧臨床病例資料發(fā)現(xiàn)，233例社會(huì)因素剖宮產(chǎn)中大部分病程或溝通中均提到孕婦剖宮產(chǎn)意愿與分娩疼痛相關(guān)，而研究對(duì)象中陰道分娩者分娩鎮(zhèn)痛率明顯高于剖宮產(chǎn)，提示臨床中應(yīng)更加積極關(guān)注孕婦精神、情緒狀態(tài)，適時(shí)應(yīng)用分娩鎮(zhèn)痛緩解孕婦疼痛，增加孕婦陰道試產(chǎn)信心，減少社會(huì)因素剖宮產(chǎn)。

本研究中羊水糞染發(fā)生率為19.7%。胎兒窘迫為1.0%。產(chǎn)后出血2.4%。產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后高血壓1例，發(fā)生率極低。近年來(lái)國(guó)外大樣本臨床研究報(bào)道足月妊娠分娩中羊水糞染發(fā)生率為7%-22.1%[17-19]，胎兒窘迫7.1%-21.6%[20,21]，產(chǎn)后出血4.0%-8.7%[22,23]。證實(shí)欣普貝生催引產(chǎn)并未增加以上不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。初產(chǎn)婦組新生兒臍動(dòng)脈血?dú)夥治鯬H值＜7.2發(fā)生率為18.8%，低于楊冰等[24]研究中正常新生兒組酸中毒發(fā)生率，而經(jīng)產(chǎn)婦組較初產(chǎn)婦組更低，與Westerhuis Michelle等[25]研究結(jié)果一致。說(shuō)明欣普貝生催引產(chǎn)對(duì)新生兒是安全的。中國(guó)西部的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究報(bào)道[26]陰道分娩中初產(chǎn)婦會(huì)陰切開(kāi)率為52.9%，經(jīng)產(chǎn)婦為18.4%，本研究中總體會(huì)陰切開(kāi)率為24.5%，其中初產(chǎn)婦會(huì)陰切開(kāi)率為28.1%，經(jīng)產(chǎn)婦會(huì)陰切開(kāi)率為5.0%，提示使用欣普貝生未增加會(huì)陰切開(kāi)發(fā)生率。初產(chǎn)婦會(huì)陰切開(kāi)率明顯高于經(jīng)產(chǎn)婦，可能由于初產(chǎn)婦在分娩過(guò)程中會(huì)陰體過(guò)長(zhǎng)、過(guò)厚、伸展不良[27]。初產(chǎn)婦陰道裂傷發(fā)生率明顯高于經(jīng)產(chǎn)婦組，這一結(jié)果與既往研究報(bào)道一致[28]，可能與初產(chǎn)婦情緒恐懼、焦慮等導(dǎo)致胎先露壓迫盆底組織致軟產(chǎn)道充血有關(guān)。證實(shí)欣普貝生用于足月妊娠引產(chǎn)是安全的，不增加產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，欣普貝生用于初產(chǎn)婦及經(jīng)產(chǎn)婦足月妊娠引產(chǎn)均可顯著改善宮頸條件，促進(jìn)產(chǎn)程進(jìn)展，且并未明顯增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生率?；诜置浒踩钥紤]，針對(duì)擬用欣普貝生促宮頸成熟、催引產(chǎn)的初產(chǎn)婦可于16時(shí)-18時(shí)放藥，經(jīng)產(chǎn)婦于20-22時(shí)放藥，以期實(shí)現(xiàn)最大化日間分娩。雖然本研究樣本例數(shù)較大，但為回顧性研究，存在一定局限性。如果能進(jìn)一步進(jìn)行大樣本前瞻性研究，將具有更大的臨床意義。