葛健峰，陳風(fēng)琴，籍麟，孫玉明

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京）

0 引言

腰椎間盤突出癥(Lumbar disc herniation，LDH)是骨科常見(jiàn)疾患之一，其發(fā)病率高達(dá)20%-30%[1]。該病主要是因腰椎退變后，在外力作用下椎間盤的纖維環(huán)破裂，髓核突出，刺激或壓迫相應(yīng)神經(jīng)根引起的病變，主要表現(xiàn)為腰痛及下肢疼痛、麻木。LDH嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，且增加了社會(huì)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。中醫(yī)將LDH歸為“腰腿痛”、“痹證”范疇，多與寒濕、血瘀、濕熱、腎虛相關(guān)[3]。LDH的治療主要有手術(shù)治療和非手術(shù)治療，臨床首選非手術(shù)治療[4]，包括中醫(yī)治療（中藥口服、針灸、推拿等）和西醫(yī)治療（西藥口服、類固醇注射等）。身痛逐瘀湯出自清代王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、祛風(fēng)除濕的功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為該方具有改善循環(huán)、消腫、鎮(zhèn)痛等作用[5]。諸多學(xué)者有身痛逐瘀湯治療LDH的文獻(xiàn)報(bào)道，但各文獻(xiàn)樣本量小，缺乏可信度。因此，本研究通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)身痛逐瘀湯治療LDH的臨床療效，以期為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種限定為中文和英文。（2）研究對(duì)象：有明確公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或確診為L(zhǎng)DH者，年齡、性別不限。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組為保守治療，治療方法不限；試驗(yàn)組僅口服身痛逐瘀湯加減治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：包括有效率（按《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中腰椎間盤突出癥的療效標(biāo)準(zhǔn)）、視覺(jué)模擬疼痛（VAS）評(píng)分、日本骨科協(xié)會(huì)評(píng)估治療（JOA）評(píng)分、JOA改善率、Oswestry功能障礙指數(shù)問(wèn)卷表（ODI）評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)驗(yàn)、綜述、個(gè)案；（3）信息不全；（4）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)（選取資料最全一篇）；（5）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (CBM)、維普 (VIP)、萬(wàn)方醫(yī)藥期 刊 數(shù)據(jù)庫(kù) (WanFang Data)、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至 2019年7月。中文檢索詞：“腰椎間盤突出”、“身痛逐瘀湯”，檢索式為：“腰椎間盤突出”AND“身痛逐瘀湯”；英文檢索詞：“Shentong Zhuyu Decotion”、“Shentong Zhuyu Tang”、“l(fā)umber disc herniation”、“LDH”、“LIDP”、“l(fā)umber intervertebral disc protrusion”，檢 索 式 為：“Shentong Zhuyu Decotion”AND“l(fā)umber disc herniation”，“Shentong Zhuyu Decotion”AND“LDH”，“Shentong Zhuyu Decotion”AND“LIDP”，“Shentong Zhuyu Tang”AND“l(fā)umber disc herniation”等。

1.3 資料提取

2名研究者對(duì)計(jì)算機(jī)檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立閱讀，閱讀內(nèi)容包括文獻(xiàn)題目及摘要，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出相關(guān)文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀全文來(lái)判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并交叉核對(duì)結(jié)果，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)，由研究小組討論決定是否納入。提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本含量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)記錄。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究員采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具和改良Jadad評(píng)分量表[6]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立的質(zhì)量評(píng)價(jià)。前者包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對(duì)實(shí)施者和參與者雙盲；④對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者使用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性發(fā)表；⑦其它偏倚。研究員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每項(xiàng)作低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚的評(píng)估，以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖表示。后者包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)?shù)?分，不清楚得1分，不恰當(dāng)?shù)?分；②隨機(jī)化隱藏：恰當(dāng)?shù)?分，不清楚得1分，不恰當(dāng)?shù)?分；③盲法：恰當(dāng)?shù)?分，不清楚得1分，不恰當(dāng)?shù)?分；④撤出與退出：描述得1分，未描述得0分?？偡?分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。完成質(zhì)量評(píng)價(jià)后交叉核對(duì)，如遇分歧，由研究小組討論決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)納入的研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若具有同質(zhì)性（I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型（fixed effects models），若存在異質(zhì)性（I2>50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects models）。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量采用平均差（MD）及其95%CI表示。對(duì)異質(zhì)性較大的研究結(jié)果采用“留一法”進(jìn)行敏感性分析。采用Revman5.3統(tǒng)計(jì)軟件繪制倒漏斗圖分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲取文獻(xiàn)649篇，其中知網(wǎng)175篇，萬(wàn)方193篇，維普127篇，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)154篇，PubMed 0篇，Cochrane 0篇，Web of Science 0篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)419篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目及摘要后初篩剩余110篇，閱讀全文后最終納入文獻(xiàn)14篇，包括1096例患者，試驗(yàn)組558例，對(duì)照組538例。文獻(xiàn)篩選見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入文獻(xiàn)共14篇[7-20]，其中6篇[7,8,11,16,17,18]報(bào)道了總有效率，6篇[8,10,15,17,19,20]報(bào)道了VAS評(píng)分，3篇[8,10,17]報(bào)道了JOA評(píng)分，4篇[9,12,13,14]報(bào)道了JOA改善率，6篇[7,8,10,11,15,16]報(bào)道了不良反應(yīng)，2篇[10,20]報(bào)道了ODI評(píng)分。其中1篇[10]報(bào)道的VAS評(píng)分、JOA評(píng)分、ODI評(píng)分的結(jié)局指標(biāo)不符合納入要求，只提取其有效率的結(jié)局指標(biāo)。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入14項(xiàng)研究均為RCT，有5項(xiàng)[8,9,15,18,20]采用隨機(jī)數(shù)表法分組，1項(xiàng)[7]采用抽簽方法分組，1項(xiàng)[10]采用Doll's臨床病例隨機(jī)表法分組，6項(xiàng)[11-14,16,17,19]未說(shuō)明具體隨機(jī)方法分組。14項(xiàng)研究均未具體說(shuō)明分配隱藏，均未提及盲法的運(yùn)用，4項(xiàng)[7,8,10,17]研究提及并說(shuō)明病例脫落情況。納入文獻(xiàn)有3項(xiàng)[7,8,10]改良Jadad評(píng)分為4分，屬高質(zhì)量研究，余文獻(xiàn)評(píng)分均為1-3分，為低質(zhì)量研究。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 有效率

6篇研究[7,8,11,16,17,18]（共469例患者）報(bào)道了有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：p=0.002，I2=74%，因此，各研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20,95%CI(1.02,1.40,p=0.03]，詳見(jiàn)圖4。

2.4.2 VAS 評(píng)分

5篇研究[8,15,17,19,20]（共331例患者）報(bào)道了VAS評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：p<0.00001，I2=98%，各研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= -1.95,95%CI(-3.67,-0.23),p=0.03],詳見(jiàn)圖5。

2.4.3 JOA 評(píng)分

2篇研究[8,17]（共103例患者）報(bào)道了JOA評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：p=0.24，I2=29%，各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組JOA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.71,95%CI(2.52,4.91),p<0.00001]，詳見(jiàn)圖6。

2.4.4 JOA 改善率

4篇研究[9,12,13,14]（共321例患者）報(bào)道了JOA改善率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：p=0.04，I2=63%，各研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組JOA改善率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.65,95%CI(3.03,8.27),p<0.0001]，詳見(jiàn)圖7。

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

6篇研究[7,8,10,11,15,16]（共450例患者）報(bào)道了不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：p=0.94，I2=0%，各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.10,95%CI(0.04,0.26),p<0.00001]，詳見(jiàn)圖8。

2.5 敏感性分析

Meta分析可見(jiàn)，有效率、VAS評(píng)分、JOA改善率的結(jié)果存在高度異質(zhì)性，采用“留一法”對(duì)其進(jìn)行敏感性分析。對(duì)于有效率，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)移除1篇[18]研究時(shí)，異質(zhì)性顯著降低，說(shuō)明這篇研究是造成異質(zhì)性的來(lái)源。當(dāng)剔除這篇研究后，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果依然是試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組。對(duì)于JOA改善率，當(dāng)移除1篇[12]研究時(shí)，異質(zhì)性降低，說(shuō)明這篇研究是造成異質(zhì)性的來(lái)源。當(dāng)剔除這篇研究后，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果依然是試驗(yàn)組JOA改善率高于對(duì)照組。我們考慮以上可能與中藥的加減及劑量不一致有關(guān)。然而，對(duì)于有效率及VAS評(píng)分，即使一次移除一項(xiàng)研究，顯著的異質(zhì)性仍然存在。這可能與納入研究偏少、樣本量較小、文獻(xiàn)質(zhì)量偏低、各研究干預(yù)周期不同、方藥加減及劑量不盡相同有關(guān)，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖4 有效率森林圖

圖5 VAS 評(píng)分森林圖

圖6 JOA 評(píng)分森林圖

圖7 JOA 改善率森林圖

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

3 討論

3.1 中西醫(yī)對(duì)LDH 的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)認(rèn)為L(zhǎng)DH的病因病機(jī)可歸結(jié)為[21]：①感受風(fēng)寒或久臥濕地，風(fēng)寒水濕之邪浸漬經(jīng)絡(luò)，經(jīng)絡(luò)不通，不通則痛；②跌仆閃挫，瘀血凝滯經(jīng)絡(luò)，經(jīng)絡(luò)不通，不通則痛；③正氣虧虛，肝腎不足，腰府失養(yǎng)，不榮則痛。因此，中醫(yī)常將LDH分為：寒濕型、濕熱型、腎虛型和瘀血型，治療上根據(jù)辯證論治，多從祛寒除濕、清熱利濕、補(bǔ)益肝腎、活血祛瘀之法。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為L(zhǎng)DH的疼痛發(fā)生機(jī)制主要包括：機(jī)械壓迫機(jī)制、炎癥化學(xué)性刺激、自身免疫反應(yīng)等[22],所以解除神經(jīng)根炎性水腫、缺血及腰部下肢肌肉痙攣是治療的關(guān)鍵[23]。身痛逐瘀湯主要由秦艽、川芎、桃仁、紅花、甘草、羌活、沒(méi)藥、當(dāng)歸、靈脂、香附、牛膝、地龍等組成，主治瘀血型LDH?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示, 身痛逐瘀湯具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過(guò)敏作用, 能增強(qiáng)機(jī)體免疫能力, 促進(jìn)神經(jīng)根周圍血液循環(huán), 改善組織氧供及局部水腫和缺血狀態(tài), 消除神經(jīng)根水腫, 減輕炎癥性反應(yīng)[24]。

3.2 局限性

本研究的局限性主要有以下幾點(diǎn)：①納入研究質(zhì)量普遍較低，部分研究隨機(jī)方法及分配隱藏表述不清、病例脫落與隨訪未具體說(shuō)明，所有研究均未提及盲法的使用。②納入研究異質(zhì)性較大，一定程度上降低了Meta分析結(jié)果可信度。③部分研究未具體說(shuō)明患者合并其它疾病的用藥情況（是否停藥），若未停藥，可能造成對(duì)最終結(jié)果的影響。④身痛逐瘀湯主治瘀血型LDH,部分研究缺少相應(yīng)的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。⑤各研究間中藥的加減、用量、服用方式、療程不一，即使同一個(gè)研究也會(huì)存在中藥的隨癥加減變化，這些均有可能影響結(jié)果的可信度。⑥本研究只檢索了中、英兩個(gè)語(yǔ)種的文獻(xiàn)，存在漏選可能。

除本研究外，另有3篇[25-27]關(guān)于身痛逐瘀湯治療LDH的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，其中有2篇[25,26]是非單用身痛逐瘀湯治療LDH的研究，難以真實(shí)客觀地反映身痛逐瘀湯治療LDH的療效，而本研究納入文獻(xiàn)的試驗(yàn)組干預(yù)措施均是單用身痛逐瘀湯，可以更直接的顯示身痛逐瘀湯治療LDH的作用，且有1篇[25]是研究身痛逐瘀湯對(duì)比非甾體類抗炎藥治療腰椎間盤突出癥，研究對(duì)象的干預(yù)措施過(guò)于單一。另外1篇研究[27]的試驗(yàn)組干預(yù)措施為單用身痛逐瘀湯，但納入文獻(xiàn)較少，共9篇。3篇研究[25-27]的文獻(xiàn)檢索時(shí)間段及觀察指標(biāo)均少于本文。

3.3 未來(lái)憧憬

綜上所述，身痛逐瘀湯治療LDH具有一定療效，可以有效緩解患者臨床癥狀，且不良反應(yīng)率較低，值得臨床推廣。但在今后的臨床研究中，我們應(yīng)注意使用客觀統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，避免藥物加減、用量、服藥方式、療程不同而影響觀察，更加完善隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法的使用，記錄病例脫落及理由，并納入長(zhǎng)期觀察指標(biāo)，以利今后開展各項(xiàng)臨床研究工作。