潘鋒

2月17日，國(guó)際著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（The Lancet Respiratory Medicine）在線發(fā)表題為“COVID-19的病理學(xué)改變與急性呼吸窘迫綜合征相關(guān)”論文，這一研究由此成為全球有文獻(xiàn)記錄的首份對(duì)新冠肺炎死亡患者的病理報(bào)告。該研究由中國(guó)科學(xué)院院士、國(guó)家新冠病毒聯(lián)防聯(lián)控工作機(jī)制科研攻關(guān)組成員、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心（原解放軍302醫(yī)院）王福生教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)完成。王福生教授表示，有關(guān)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)有助于理解新冠肺炎的發(fā)病機(jī)制，幫助臨床醫(yī)生制訂更有針對(duì)性的治療策略，從而提高新冠肺炎危重癥患者救治水平，降低病亡率。3月3日，國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》，第七版診療方案中首次新增了病理改變的內(nèi)容。

首獲新冠肺炎組織樣本

王福生教授首先介紹說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)1月27日對(duì)一例新冠肺炎死亡患者進(jìn)行的病理解剖并非通過(guò)完整尸檢獲得，而是通過(guò)微創(chuàng)病理檢查的方式獲取的組織樣本，這一方法與臨床采用的組織活檢操作相同，只是操作時(shí)間在患者死亡之后。研究團(tuán)隊(duì)申明這一研究符合國(guó)家衛(wèi)健委規(guī)定及《赫爾辛基宣言》，并將有助于理解新冠肺炎的發(fā)病機(jī)制和改進(jìn)臨床治療策略。目前由于對(duì)新冠病毒感染致病和致死的機(jī)制并不十分明確，對(duì)患者體內(nèi)的免疫性炎癥、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、細(xì)胞缺氧或用氧障礙、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）等的臨床診斷和治療還缺乏形態(tài)學(xué)依據(jù)，而這些都需要通過(guò)病理解剖才能獲得客觀堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。

王福生教授介紹，自2019年12月下旬以來(lái)武漢暴發(fā)了一種由新冠病毒（COVID-19）感染的肺炎。目前的臨床回顧顯示，新冠肺炎患者中不少為輕癥或中癥，但也可能致死，病死率約為2%，重癥者可能是由于彌漫性肺泡損傷和進(jìn)行性呼吸衰竭而導(dǎo)致的死亡。截至2月15日，已有66 580例新冠肺炎確診病例并造成1524例死亡，由于幾乎無(wú)法進(jìn)行尸檢或活檢，因此尚未有對(duì)新冠肺炎的病理學(xué)報(bào)告。

論文披露，2020年1月21日一名50歲的男子因發(fā)燒、發(fā)冷、咳嗽、疲勞和呼吸急促等癥狀被送往發(fā)熱門(mén)診?；颊邎?bào)告1月8日至12日有武漢旅行史，1月14日即發(fā)病第1天出現(xiàn)輕度寒戰(zhàn)和干咳等首發(fā)癥狀，但患者仍繼續(xù)工作沒(méi)有立即就醫(yī)直到1月21日前往醫(yī)院就診。醫(yī)院對(duì)患者進(jìn)行了X線胸片檢查并采集了咽拭子，X線胸片顯示雙肺多發(fā)性斑片影，1月22日根據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心的RT-PCR檢測(cè)結(jié)果，患者被確診為新冠肺炎?；颊弑涣⒓此瓦M(jìn)隔離病房，通過(guò)面罩給氧進(jìn)行氧氣支持并給予積極治療。治療方案包括干擾素治療，洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療和莫西沙星預(yù)防繼發(fā)性感染。鑒于患者出現(xiàn)嚴(yán)重的氣促和低氧血癥，治療中還使用了甲潑尼龍用于減輕肺部炎癥?；颊哂盟幒篌w溫由39℃降至36.4℃，但咳嗽、呼吸困難和疲勞癥狀沒(méi)有改善。

至起病第12天，胸片顯示患者雙肺進(jìn)行性浸潤(rùn)影和廣泛網(wǎng)格狀密度增高影，X線胸片圖像提示患者肺炎迅速進(jìn)展，但左右肺的損害存在差異。由于患者有幽閉恐懼癥，在多次拒絕ICU呼吸機(jī)支持后改為接受高流量鼻導(dǎo)管吸氧（HFNC），給氧濃度60%，流速40 L/min。發(fā)病第13天患者癥狀仍未改善，但氧飽和度仍保持在95%以上。發(fā)病第14天下午患者低氧血癥和呼吸急促惡化，盡管接受了HFNC，給氧濃度100%濃度，流速40 L/min，但血氧飽和度仍降至60%且突發(fā)心跳驟停。醫(yī)生立即對(duì)患者進(jìn)行有創(chuàng)通氣、胸外按壓和和腎上腺素注射，但未能復(fù)蘇成功，患者于北京時(shí)間1月27日18時(shí)31分宣布死亡。

病理特征與SARS非常類(lèi)似

王福生教授介紹，由于此前幾乎沒(méi)有進(jìn)行尸檢或活組織切片檢查，因此也沒(méi)有新冠肺炎的病理報(bào)告，研究團(tuán)隊(duì)從患者的肺、肝和心臟組織中取得樣本，目的是研究死于新冠肺炎嚴(yán)重感染的患者的病理特征。

組織學(xué)檢查顯示，新冠肺炎患者雙側(cè)彌漫性肺泡損傷并伴細(xì)胞纖維黏液樣滲出物，右肺組織出現(xiàn)明顯的肺泡上皮脫落和肺透明膜形成，提示患有ARDS。左肺組織表現(xiàn)為肺水腫和肺透明膜形成，提示早期ARDS，雙肺中均可見(jiàn)到間質(zhì)內(nèi)以淋巴細(xì)胞為主的單個(gè)核細(xì)胞炎性浸潤(rùn)。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，患者肺泡腔中出現(xiàn)多核巨細(xì)胞和非典型增大的肺泡細(xì)胞，其中非典型增大的肺泡細(xì)胞具有較大的細(xì)胞核，表現(xiàn)出毒性細(xì)胞病變樣改變，在核內(nèi)或胞漿內(nèi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的病毒包涵體。新冠肺炎的病理特征與SARS和中東呼吸綜合征（MERS）冠狀病毒感染的的病理特征非常類(lèi)似。

論文披露，新冠肺炎患者肝活檢標(biāo)本顯示中度微血管脂肪樣變性和輕度肝小葉匯管區(qū)活動(dòng)性炎癥，但尚無(wú)確鑿證據(jù)支持這是新冠病毒感染或藥物引起的肝損傷。心肌間質(zhì)中有少量單個(gè)核細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，但沒(méi)有其他心肌組織實(shí)質(zhì)性損害，表明新冠病毒感染可能不會(huì)直接損害心臟?；颊咄庵苎魇郊?xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，外周血CD4+和CD8+細(xì)胞數(shù)量大大減少，而它們的狀態(tài)卻被過(guò)度激活，較高的HLA-DR（CD4 3.47%）與CD38（CD8 39.4%）雙陽(yáng)性比例證實(shí)了這一點(diǎn)。此外，CD4+細(xì)胞中具有高度促炎效應(yīng)的CCR4+CCR6+Th17的細(xì)胞數(shù)量增加，CD8+細(xì)胞有高濃度的細(xì)胞毒性顆粒，其中31.6%的細(xì)胞穿孔素陽(yáng)性，64.2%的細(xì)胞為顆粒溶素陽(yáng)性，30.5%的細(xì)胞為顆粒溶素和穿孔素雙陽(yáng)性，表明以Th17增加和CD8+細(xì)胞的高細(xì)胞毒性為表現(xiàn)的T細(xì)胞過(guò)度活化，可以部分解釋患者為什么產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫損傷。

王福生教授表示，盡管不建議常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療新冠肺炎，但根據(jù)該患者病理解剖中發(fā)現(xiàn)的肺水腫和透明膜形成的病理表現(xiàn)，對(duì)于重癥患者應(yīng)考慮及時(shí)適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素及呼吸機(jī)支持，以預(yù)防 ARDS進(jìn)展。淋巴細(xì)胞減少是新冠肺炎的常見(jiàn)特征，可能是與疾病嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)的關(guān)鍵因素之一。

王福生教授表示，這一例重癥新冠肺炎患者的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)有著十分重要的意義，不僅能幫助確定患者的死因，而且也為更好地理解新冠肺炎的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路，特別是有助于指導(dǎo)和幫助臨床醫(yī)生制訂更有針對(duì)性的重癥患者治療策略和精準(zhǔn)治療方案，如使用針對(duì)Th17細(xì)胞激活的IL-17抑制劑蘇金單抗（Secukinumab）等。研究團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)通過(guò)病理解剖揭示患者肺部的病理學(xué)、病理生理學(xué)乃至免疫組織化學(xué)改變，從而進(jìn)一步加深學(xué)術(shù)界對(duì)新冠肺炎的認(rèn)知并為治療提供方向指引。研究團(tuán)隊(duì)感謝為人類(lèi)醫(yī)學(xué)進(jìn)步做出貢獻(xiàn)的遺體捐贈(zèng)者們。

首例系統(tǒng)解剖完成

2月16日凌晨3點(diǎn)，我國(guó)第一例新冠肺炎患者完整遺體解剖工作在武漢金銀潭醫(yī)院完成，這一工作由湖北省司法鑒定協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)系劉良教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)完成，也是全國(guó)率先完成的新冠肺炎死亡尸體的系統(tǒng)解剖。劉良教授自新冠肺炎疫情發(fā)生以來(lái)一直大力呼吁開(kāi)展系統(tǒng)尸體解剖，經(jīng)多方努力在國(guó)家政策許可的條件下，終于在2020年2月16日完成了全國(guó)首例新冠肺炎死亡患者遺體的系統(tǒng)解剖。此后不久在2月16日當(dāng)天，劉良教授團(tuán)隊(duì)完成了第二例新冠肺炎死亡患者遺體解剖。

2月16日23時(shí)12分，劉良教授在個(gè)人頭條賬號(hào)“法醫(yī)劉良”上發(fā)文，詳述18小時(shí)內(nèi)連續(xù)尸檢2例新冠肺炎遺體的經(jīng)過(guò)。2月15日21時(shí)許，劉良教授突然接到武漢金銀潭醫(yī)院院長(zhǎng)張定宇電話，稱(chēng)有一個(gè)新冠肺炎逝者遺體可以做解剖手術(shù)，劉良教授緊急安排團(tuán)隊(duì)成員趕往武漢金銀潭醫(yī)院集合。準(zhǔn)備工作持續(xù)到2月16日凌晨1點(diǎn)多。開(kāi)始尸檢后由于身穿防護(hù)服，不到10分鐘劉良教授就滿頭大汗，呼吸困難，眼鏡護(hù)目鏡朦朧一片，尸檢做到五分之四劉良教授開(kāi)始出現(xiàn)低血糖癥狀，心慌頭暈。至3時(shí)50分尸檢結(jié)束。2月16日11時(shí)許，劉良教授再次接到張定宇院長(zhǎng)電話，稱(chēng)又有一例新冠肺炎患者遺體要進(jìn)行尸檢，劉良再次緊急召集團(tuán)隊(duì)人員前往武漢金銀潭醫(yī)院，此次尸檢16時(shí)許開(kāi)始至18時(shí)30分結(jié)束。劉良教授認(rèn)為，16日的兩次尸檢得以這么快進(jìn)行得益于家屬的理解和同意，也得益于國(guó)家衛(wèi)健委高效的緊急會(huì)議，基本上是特事特辦的模式。

2020年2月第36卷第1期最新出版的《法醫(yī)學(xué)雜志》，發(fā)表了“新型冠狀病毒肺炎死亡尸體系統(tǒng)解剖大體觀察報(bào)告”（預(yù)出版），詳細(xì)報(bào)道了劉良教授團(tuán)隊(duì)完成的一例系統(tǒng)尸體解剖的肉眼觀察結(jié)果。

研究報(bào)告稱(chēng)，新冠肺炎自2019年12月起已造成中國(guó)70 000余人確診感染，2000多人死亡，對(duì)人民生命健康和國(guó)家經(jīng)濟(jì)造成了嚴(yán)重威脅與影響。此前，由于一直缺乏系統(tǒng)尸體解剖提供的完整病理學(xué)資料，人們對(duì)新冠肺炎的發(fā)病機(jī)制、器官損害等影響無(wú)法確切判斷，不利于臨床開(kāi)展有針對(duì)性的治療和相關(guān)研究，也無(wú)法對(duì)一線法醫(yī)開(kāi)展相關(guān)尸體解剖工作提供有價(jià)值的指導(dǎo)。

研究人員在論文中介紹，2020年1月一位85歲男性以“多發(fā)性腦梗死”入院。入院時(shí)無(wú)發(fā)熱、咳嗽等癥狀，入院10天后出現(xiàn)喉嚨發(fā)癢及發(fā)熱，CT檢查顯示患者雙肺散在少許小斑片狀感染病灶，可能為氣管內(nèi)分泌物，建議結(jié)合臨床實(shí)驗(yàn)室檢查完善鑒別診斷。入院后第13天患者新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，確診為新冠病毒感染。入院后第20天復(fù)查CT顯示，雙肺散在斑片狀感染病灶，較前進(jìn)展，考慮“病毒性肺炎”，原氣管腔內(nèi)分泌物已消失。入院后第28天患者死亡，臨床死亡原因診斷為“新型冠狀病毒肺炎、呼吸衰竭”。

劉良教授對(duì)這例死亡患者的系統(tǒng)病理解剖采用干性解剖法及特殊防護(hù)步驟，解剖操作、生物檢材轉(zhuǎn)運(yùn)及保存符合國(guó)家衛(wèi)健委有關(guān)規(guī)定要求。由于新冠肺炎是乙類(lèi)傳染病，為防止在尸檢過(guò)程中病毒擴(kuò)散，也對(duì)尸檢的環(huán)境和操作提出了更高的要求，劉良教授總結(jié)了六點(diǎn)開(kāi)展新冠肺炎尸檢的工作經(jīng)驗(yàn)。一是解剖地點(diǎn)具備負(fù)壓環(huán)境為佳，需具備單獨(dú)消殺條件，解剖人員需做到生物安全三級(jí)防護(hù);二是進(jìn)場(chǎng)前做好物資準(zhǔn)備，多備紗布或毛巾，設(shè)備專(zhuān)用且使用后必須嚴(yán)格消殺;三是采用干性解剖，保證無(wú)血液、組織殘余物污染外排或遺留于現(xiàn)場(chǎng)，現(xiàn)場(chǎng)需備充足消殺劑;四是開(kāi)顱時(shí)可用遮蓋物加強(qiáng)防護(hù)，避免飛濺;五是盡量減少現(xiàn)場(chǎng)對(duì)器官進(jìn)行分離和切開(kāi)，所提取的器官置于生物樣品袋中，加足量固定液后密閉，消殺后再置于另一生物樣品袋中密閉和消殺，反復(fù)多層消殺后再轉(zhuǎn)運(yùn);六是延長(zhǎng)固定時(shí)間，利用固定液消殺病原體，然后再進(jìn)行器官檢查和取材。

主要引起深部氣道和肺泡損傷

劉良教授在論文中介紹，從尸檢大體觀判斷本例死者肺部損傷明顯，炎性病變（灰白色病灶）以左肺為重，肺肉眼觀呈斑片狀，可見(jiàn)灰白色病灶及暗紅色出血，觸之質(zhì)韌，失去肺固有的海綿感。切面可見(jiàn)大量黏稠的分泌物從肺泡內(nèi)溢出，并可見(jiàn)纖維條索。復(fù)閱患者入院第20天CT片，見(jiàn)雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影，可見(jiàn)空氣支氣管征，以左側(cè)為重，雙下肺可見(jiàn)纖維條索影。尸檢肉眼所見(jiàn)與影像學(xué)改變分布情況相符合且病變進(jìn)一步進(jìn)展，考慮影像學(xué)所見(jiàn)磨玻璃狀影與肉眼所見(jiàn)肺泡灰白色病灶對(duì)應(yīng)，提示COVID-19為主要引起深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應(yīng)。

劉良教授認(rèn)為，肺是人體內(nèi)氧氣和二氧化碳交換的場(chǎng)所，其功能依賴(lài)氣道的通暢和肺泡的功能，尸檢中發(fā)現(xiàn)部分死者肺部切面有黏液性分泌物，表明死者肺泡功能可能受到損傷，氣道也被黏液堵住，因此臨床上會(huì)出現(xiàn)缺氧的表現(xiàn)，因此需要通過(guò)西醫(yī)或中醫(yī)的方法對(duì)黏液進(jìn)行稀釋或者溶解，保持氣道通暢，改善機(jī)體缺氧。此前由COVID-19死者尸體穿刺取樣獲得的組織局部病理學(xué)改變提示，COVID-19 病理特征與SARS和MERS冠狀病毒引起的病理特征非常類(lèi)似，但此例系統(tǒng)解剖大體觀察發(fā)現(xiàn)，死者肺部纖維化及實(shí)變沒(méi)有SARS導(dǎo)致的病變那么嚴(yán)重，但滲出性反應(yīng)較SARS 明顯，考慮可能與此例患者從確診到死亡僅15天病程較短有關(guān)，最終結(jié)論還有待更多系統(tǒng)尸體檢驗(yàn)資料及組織病理學(xué)驗(yàn)證。

此外，尸檢發(fā)現(xiàn)死者胸腔積液量不多，呈淡黃色清亮液體，未見(jiàn)大量胸水產(chǎn)生，提示胸腔病變并非以漿液性炎癥為主。死者右側(cè)肺與胸膜重度粘連，提示此例可能合并感染性胸膜炎。解剖見(jiàn)心包腔內(nèi)中等量淡黃色清亮液體，心外膜輕度水腫，心肌切面呈灰紅色魚(yú)肉狀，因患者臨床資料顯示存在冠心病、心絞痛病史，因此，患者心肌及心外膜損害表現(xiàn)是否存在與病毒感染相關(guān)有待進(jìn)一步研究。尸檢發(fā)現(xiàn)，此例死者消化系統(tǒng)損傷情況肉眼觀不明顯，小腸呈節(jié)段性擴(kuò)張與狹窄相間（類(lèi)似串珠狀），為個(gè)例或普遍表現(xiàn)需結(jié)合更多尸體檢驗(yàn)情況。脾肉眼觀未見(jiàn)明顯異常，是否存在病變需進(jìn)行組織病理學(xué)研究。腎呈顆粒性固縮腎外觀，考慮與基礎(chǔ)疾病有關(guān)。關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)，肉眼可見(jiàn)腦水腫，大腦皮質(zhì)輕度萎縮，結(jié)合臨床資料，患者年齡大，有多發(fā)性腦梗死及腦血管病后遺癥，腦肉眼觀未見(jiàn)感染特異性表現(xiàn)，病毒是否侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)有待組織病理學(xué)驗(yàn)證。

劉良教授強(qiáng)調(diào)，通過(guò)病理解剖檢查可以系統(tǒng)分析新冠肺炎的病理改變特征和變化規(guī)律，揭示病理改變與影像學(xué)、臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系，分析死亡原因和診療經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，為臨床制訂更有效的治療策略，提高危重癥患者救治水平提供堅(jiān)實(shí)的依據(jù)。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

王福生，中國(guó)科學(xué)院院士、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心（302醫(yī)院）感染性疾病診療與研究中心主任，中國(guó)人民解放軍傳染病研究所所長(zhǎng)，全軍艾滋病和肝病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，專(zhuān)業(yè)技術(shù)三級(jí)專(zhuān)家。長(zhǎng)期從事病毒性肝炎、艾滋病和疑難危重肝病的臨床診治工作，并結(jié)合臨床難題開(kāi)展研究，國(guó)家新型冠狀病毒聯(lián)防聯(lián)控工作機(jī)制科研攻關(guān)組成員。國(guó)家傳染病重大專(zhuān)項(xiàng)整體專(zhuān)家組專(zhuān)家，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)副主任委員，國(guó)家衛(wèi)健委艾滋病臨床專(zhuān)家組專(zhuān)家，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)感染免疫分會(huì)主任委員。獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、省部級(jí)一等獎(jiǎng)等多項(xiàng)，國(guó)家“973”（肝病）項(xiàng)目首席科學(xué)家，全軍科技領(lǐng)軍人才，全國(guó)優(yōu)秀科技工作者，國(guó)家杰出青年基金獲得者。