侯傳珂 鞏貫忠 王儷臻 蘇亞 盧潔 尹勇

腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastasis，BMs）是一種常見的惡性腫瘤，20%～40%的惡性腫瘤患者最終出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，未經(jīng)治療的患者中位生存期僅1 個(gè)月左右［1-2］。放射治療（放療）已經(jīng)成為BMs一種不可替代的治療方式，部分患者經(jīng)過放療控制腫瘤靶區(qū)后可獲得長(zhǎng)期生存。然而因缺乏對(duì)BMs 放療反應(yīng)和放射性腦損傷準(zhǔn)確的評(píng)估方法，對(duì)靶區(qū)劑量制定和放射性腦損傷的預(yù)測(cè)有較大的盲目性，導(dǎo)致BMs 放療失敗時(shí)有發(fā)生。

磁共振檢查（magnetic resonance，MR）是BMs 診斷和放療反應(yīng)監(jiān)測(cè)的重要手段，而MR新技術(shù)可為放療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)提供更客觀的方法，如動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)已經(jīng)被廣泛用于腫瘤治療效果評(píng)估與放射性腦損傷的診斷，但由于其成像時(shí)間長(zhǎng)、有一定創(chuàng)傷性，臨床應(yīng)用受限［3］。三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記（three-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL）作為無需造影劑的主流灌注成像技術(shù)，以自體血作為內(nèi)源性對(duì)比劑，可以定量分析腦組織及腦內(nèi)病變的血流（cerebral blood flow，CBF）參數(shù)，監(jiān)測(cè)放療過程中腦區(qū)域灌注，追蹤放療中正常腦組織及腫瘤靶區(qū)放療反應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化［4-5］。本研究基于3D-ASL 量化BMs 腫瘤靶區(qū)、正常腦區(qū)域及瘤周水腫區(qū)放療前后的灌注變化情況，分析了三者與放療劑量梯度的關(guān)系，為BMs放療提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年7月至2019年6月山東省腫瘤防治研究院收治BMs的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）BMs的放射學(xué)診斷；2）無放療禁忌證；3）在同一CT、MR上進(jìn)行定位和圖像采集；4）僅接受放療；5）CT 及MR 圖像無偽影。共收集患者26 例，其中男性11 例，年齡45～65 歲，平均年齡57.27 歲；女性15 例，年齡41～68歲，平均年齡55.40歲。原發(fā)腫瘤類型包括乳腺癌6 例，肺癌17 例，食管癌3 例。所有研究對(duì)象均已簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 患者CT 模擬定位 采用熱塑膜固定頭部，飛利浦大孔徑CT定位機(jī)對(duì)患者進(jìn)行定位。模擬定位在模擬機(jī)上進(jìn)行，患者仰臥位，等中心方法，將激光射野模擬定位系統(tǒng)設(shè)定于原點(diǎn)，利用激光燈在患者固定熱塑膜上十字投影標(biāo)記參考點(diǎn)，以3 mm層厚、3 mm間距進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描。

1.2.2 患者放療前磁共振模擬定位（MR-simulation，MR-sim）圖像獲取 CT 模擬定位后，采用熱塑膜固定頭部于CT 模擬定位的同一位置，使用GE 3.0 T 超導(dǎo)型MR 掃描儀（Discovery 750w，GE Healthcare，美國(guó)），6通道頭顱線圈，顱腦常規(guī)采用快速自旋回波序列，于放療前分別行3D-ASL掃描和增強(qiáng)掃描。

3D-ASL掃描參數(shù)：采用三維容積掃描，TR=5 160 ms，TE=11.5 ms，矩陣=256×256，F(xiàn)OV=256 mm×256 mm，層厚=3 mm，激發(fā)次數(shù)1次，標(biāo)記后延遲=2 025 ms。

增強(qiáng)掃描參數(shù)：TR=8.5 ms，TE=3.2 ms，矩陣=256×256，F(xiàn)OV=256 mm×256 mm，層厚=1 mm，激發(fā)次數(shù)1 次。造影劑采用順磁性對(duì)比劑Gd-DTPA，劑量為0.2 mL/kg，注射速率為2 mL/s，注射結(jié)束后3～5 min內(nèi)完成掃描。

1.2.3 放療計(jì)劃設(shè)計(jì)掃描后的影像數(shù)據(jù) 傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS），由醫(yī)師勾畫放療靶區(qū)、物理師設(shè)計(jì)放療計(jì)劃，后經(jīng)放療計(jì)劃評(píng)估優(yōu)化、計(jì)劃驗(yàn)證等程序，按照2 Gy/25 f對(duì)患者進(jìn)行放療。

1.2.4 患者二次MR-sim圖像獲取 患者放療后（進(jìn)行15～20 次放療）再進(jìn)行一次MR 掃描，設(shè)備、儀器、體位、參數(shù)均同放療前MR-sim 圖像采集，獲取3DASL和強(qiáng)化T1WI圖像。

1.2.5 圖像融合配準(zhǔn) 在MIM Maestro 軟件（6.8.8，美國(guó)）中將放療前強(qiáng)化T1WI圖像與放療計(jì)劃的劑量分布圖融合并予以剛性輔助配準(zhǔn)，設(shè)置劑量梯度間隔為10 Gy。劑量梯度組分別為0～10、10～20、20～30、30～40、40～50 Gy和＞50 Gy，見圖1。

圖1 圖像融合配準(zhǔn)

1.2.6 感興趣區(qū)域（regions of interest，ROIs）勾畫 在GE 圖像處理工作站（GE，ADW4.7，美國(guó)）中將強(qiáng)化T1WI圖像及3D-ASL圖像進(jìn)行融合配準(zhǔn)。將BMs腫瘤靶區(qū)信號(hào)最強(qiáng)的部分、正常腦區(qū)域及瘤周水腫區(qū)定義為ROIs（正常腦區(qū)域和瘤周水腫區(qū)ROIs 的面積控制在5～7 mm2）。獲取BMs 腫瘤靶區(qū)放療前后的平均最大截面積和平均最大CBF 值，并測(cè)量不同劑量梯度下BMs 腫瘤靶區(qū)，正常腦區(qū)域和瘤周水腫區(qū)放療前后的平均最大CBF值。實(shí)驗(yàn)工作流程圖見圖2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)BMs腫瘤靶區(qū)放療前后的面積值進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)，BMs腫瘤靶區(qū)放療前后的CBF 值進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，BMs 腫瘤靶區(qū)放療前后的面積差值和CBF 差值行線性回歸分析；對(duì)不同劑量梯度內(nèi)ROIs放療前后的CBF數(shù)值進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，不同劑量梯度間ROIs放療前后的CBF差值進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)用表示，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 實(shí)驗(yàn)工作流程圖

2 結(jié)果

2.1 BMs腫瘤靶區(qū)放療前后的變化

2.1.1 BMs 腫瘤靶區(qū)放療前后平均最大截面積的變化 26 例BMs 患者共測(cè)量54 個(gè)腫瘤靶區(qū)，BMs 腫瘤靶區(qū)放療前的平均最大截面積較放療后平均減小26.46%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.1.2 BMs 腫瘤靶區(qū)放療前后CBF 值的變化 BMs腫瘤靶區(qū)放療后的CBF 值較放療前平均下降約29.64%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。BMs腫瘤靶區(qū)放療前后面積差值和CBF 差值的變化趨勢(shì)基本一致，但CBF的變化較面積的變化更為顯著，且兩者無相關(guān)性（P＞0.05），見表1。

表1 54個(gè)BMs病灶放療前后最大截面積和CBF的變化

BMs 腫瘤靶區(qū)在30～40、40～50、＞50 Gy 3 組劑量梯度下CBF 的下降率分別為33.75%、24.61%和27.55%。當(dāng)劑量梯度為30～40 Gy 時(shí)CBF 的下降率達(dá)到最大，為33.75%。見圖3，4。

圖3 41歲乳腺癌腦轉(zhuǎn)移女性患者進(jìn)行40 Gy劑量放療前后的對(duì)比圖像

圖4 不同劑量梯度下BMs腫瘤靶區(qū)放療前后的灌注變化

2.2 不同劑量梯度下正常腦區(qū)域放療前后的灌注變化

0～10、10 ～20、20～30、30～40、40～50 Gy 和＞50 Gy 劑量梯度內(nèi)正常腦區(qū)域放療前后CBF 的下降率分別為7.65%、11.12%、18.42%、20.23%、19.79%和17.89%，6組劑量梯度放療前后CBF的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。當(dāng)放療劑量＞10 Gy時(shí)，正常腦區(qū)域放療前后CBF 的下降率均＞10%；且當(dāng)劑量梯度為30～40 Gy 時(shí)，正常腦區(qū)域放療前后CBF 的下降率達(dá)到最大，為20.23%，與BMs腫瘤靶區(qū)放療前后CBF的變化具有相似性。見表2，圖5。

表2 不同劑量梯度下正常腦區(qū)域放療前后的灌注變化

圖5 不同劑量梯度下正常腦區(qū)域放療前后的灌注變化

2.3 不同劑量梯度下BMs瘤周水腫區(qū)放療前后的灌注變化

BMs瘤周水腫區(qū)在30～40、40～50 Gy和＞50 Gy劑量梯度下，CBF下降率分別為16.05%、17.97%和18.95%，瘤周水腫區(qū)在3組劑量梯度下CBF放療前后的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。BMs瘤周水腫區(qū)放療前后灌注的降低程度隨著放療劑量的增高呈遞增趨勢(shì)，有別于BMs腫瘤靶區(qū)和正常腦區(qū)域。見圖6。

圖6 不同劑量梯度下瘤周水腫區(qū)放療前后的灌注變化

3 討論

BMs是顱內(nèi)常見的惡性腫瘤，其原發(fā)腫瘤多為肺癌、乳腺癌、胃腸道癌、透明細(xì)胞癌、黑色素瘤等［6］。目前針對(duì)BMs的治療方法有手術(shù)、放療、化療及綜合治療等。而BMs 對(duì)大多數(shù)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，手術(shù)多適用于單發(fā)的BMs，因此放療仍是BMs常用的治療方法［7-8］。但BMs 放療失敗時(shí)有發(fā)生，已成為嚴(yán)重影響患者長(zhǎng)期生存的主要因素，約50%的患者死于顱內(nèi)腫瘤未控制或復(fù)發(fā)，而且由放療引起的正常腦組織的損傷或壞死較難逆轉(zhuǎn)［9-11］。因此通過監(jiān)測(cè)追蹤BMs 放療過程中正常腦組織和腫瘤靶區(qū)放療反應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化，及早評(píng)估療效及預(yù)測(cè)放射性腦損傷發(fā)生對(duì)改進(jìn)治療策略、改善療效至關(guān)重要。

Law等［12］認(rèn)為，BMs播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)后其新生成的毛細(xì)血管不存在血-腦屏障結(jié)構(gòu)。常規(guī)MR強(qiáng)化T1WI圖像基于血-腦脊液屏障的損害會(huì)引起血管通透性增加，此現(xiàn)象反映為腫瘤造影劑的瞬時(shí)殘留［13-14］，但該現(xiàn)象僅反映了腫瘤瘤體的解剖變化，缺乏動(dòng)態(tài)量化指標(biāo)，在評(píng)估BMs 的療效和預(yù)測(cè)放射性腦損傷的發(fā)生方面仍存在不足。據(jù)研究［15］，腦區(qū)域的功能損害常伴隨CBF的降低，CBF的降低程度可以用于評(píng)價(jià)阿爾茲海默癥的嚴(yán)重程度。而進(jìn)展性腦卒中患者患側(cè)及健側(cè)后外分水嶺區(qū)的側(cè)支循環(huán)代償CBF值對(duì)腦卒中的早期診斷起到重要作用［16］。

3D-ASL利用自身血液中的氫質(zhì)子作為內(nèi)源性對(duì)比劑，可通過測(cè)量CBF值以反映腦組織的局部血流量，且其結(jié)果與傳統(tǒng)灌注成像有較好的一致性，因此臨床上常將該技術(shù)與常規(guī)MR圖像聯(lián)合應(yīng)用于顱腦疾病的診斷和鑒別［17-19］。苗娜等［20］發(fā)現(xiàn)3D-ASL對(duì)不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的鑒別診斷符合率（86.31%）相較于常規(guī)MR（70.12%）在準(zhǔn)確性上有一定程度提高。諸一呂等［21］對(duì)21例腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療后患者研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)患者的平均相對(duì)CBF值為（2.23±0.35）mL/（min·100 g），放射性腦損傷患者平均相對(duì)CBF值為（0.91±0.21）mL/（min·100g），兩者的CBF值差異明顯。目前針對(duì)腦膠質(zhì)瘤的研究表明3D-ASL可以用于評(píng)價(jià)腫瘤微循環(huán)的灌注情況，為監(jiān)測(cè)和追蹤放療過程中正常腦組織和腫瘤靶區(qū)內(nèi)局部血流灌注及放療反應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化提供了一種可行方法。

本研究發(fā)現(xiàn)，BMs腫瘤靶區(qū)放療前后的平均最大截面積和CBF 值均明顯下降，但兩者的下降存在不同步性，證實(shí)了腫瘤的解剖變化較灌注變化有一定的滯后性。由此解釋為何部分患者在多次復(fù)查中瘤體的體積變化不明顯，但腫瘤處于低灌注的無活性狀態(tài)。本研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)劑量梯度為30～40 Gy 時(shí)，BMs腫瘤靶區(qū)CBF值的下降率較40～50 Gy和＞50 Gy時(shí)更大，達(dá)33.75%。這說明放療前期BMs 腫瘤靶區(qū)的放療反應(yīng)明顯，但＞40 Gy 后隨著放療劑量的進(jìn)一步提高，BMs 可能存在腫瘤細(xì)胞的壞死、修復(fù)與再生等現(xiàn)象，導(dǎo)致灌注有所提升，此時(shí)可能需要更高的放療劑量。

放射性損傷模型中早期即可出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)水腫、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、血管閉塞等改變，這些病理改變會(huì)造成腦組織血流灌注的異常［22］。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)放療劑量＞10 Gy 時(shí)，正常腦區(qū)域放療后CBF 的下降率均＞10%，這表明腦組織接受低劑量放療也會(huì)出現(xiàn)灌注下降；且當(dāng)劑量梯度為30～40 Gy 時(shí)，放療前后的灌注變化率達(dá)到最大，為20.23%，這與BMs 腫瘤靶區(qū)的CBF 變化類似。而正常腦組織在接受一定劑量放療后的CBF 下降程度明顯低于BMs 腫瘤靶區(qū)的下降程度，這主要與腦組織及腫瘤內(nèi)部毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)、功能等差異有關(guān)。從腫瘤病理學(xué)分析，BMs發(fā)生及進(jìn)展過程中誘導(dǎo)生成的毛細(xì)血管一般存在發(fā)育不成熟、結(jié)構(gòu)不完整、功能不完全的特點(diǎn)，相對(duì)于正常腦組織發(fā)育成熟的毛細(xì)血管來說，這樣的毛細(xì)血管（內(nèi)皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞）更容易發(fā)生損傷和功能改變［23］。

有研究［24］表明，瘤周水腫引起腦實(shí)質(zhì)的損害可繼發(fā)引起腦灌注改變，測(cè)量瘤周水腫區(qū)的灌注情況可較準(zhǔn)確地估計(jì)瘤周水腫區(qū)腦組織損傷的程度。因此本研究還分析了BMs 瘤周水腫區(qū)放療前后的灌注變化。研究發(fā)現(xiàn)BMs 瘤周水腫區(qū)放療前后CBF的下降率隨著劑量梯度的提高呈上升趨勢(shì)?？赡苁荁Ms的水腫屬于血管壓迫性水腫［25］，隨著放療的進(jìn)行，瘤周水腫暫時(shí)性加重，瘤周水腫區(qū)的血流量和血容積進(jìn)一步減少。

本研究仍然存在一些不足之處，如樣本量小、未建立預(yù)測(cè)模型等。今后的研究中，我們將擴(kuò)大入組患者量，建立BMs腫瘤靶區(qū)、正常腦區(qū)域及BMs瘤周水腫區(qū)放療反應(yīng)及放射性腦損傷的預(yù)測(cè)模型，為BMs患者的個(gè)體化放療提供更多的參考依據(jù)。

綜上所述，正常腦區(qū)域結(jié)構(gòu)、功能的改變一般均伴有CBF 的改變。根據(jù)本研究建立的正常腦區(qū)域、BMs 腫瘤靶區(qū)及瘤周水腫區(qū)CBF 隨劑量梯度的變化關(guān)系，BMs 放療時(shí)，應(yīng)盡量將正常腦區(qū)域的劑量控制在30 Gy以下，避免正常腦組織CBF的顯著減低而影響功能；而對(duì)于BMs 腫瘤靶區(qū)中呈高灌注區(qū)域和瘤周水腫區(qū)，建議可以通過局部加量照射或者改變分割的方法將放療劑量提升至40 Gy 以上，有望改變BMs放療反應(yīng)平臺(tái)區(qū)，提高BMs局部控制率。