張冬潔 付芬芬 謝凌鐸 褚福濤 萬琪婷 解云濤

BRCA1/2為具有高度外顯率的乳腺癌易感基因，可使攜帶BRCA1/2突變的女性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。本課題組前期通過對(duì)未經(jīng)選擇的中國(guó)乳腺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，約5%乳腺癌患者攜帶BRCA1/2突變［1］。攜帶BRCA1和BRCA2突變的中國(guó)健康女性，至70歲時(shí)乳腺癌累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為37.9%和36.5%［2］。預(yù)防性乳腺切除可降低90%以上的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2019年），如果乳腺癌患者終身風(fēng)險(xiǎn)≥20%，可考慮實(shí)施預(yù)防性乳腺切除手術(shù)。

目前，各國(guó)對(duì)攜帶BRCA1/2突變的健康女性實(shí)施預(yù)防性乳腺切除有較大差異。在美國(guó)，攜帶BRCA1/2突變的健康女性中約有50%的女性會(huì)選擇接受該手術(shù)以預(yù)防乳腺癌的發(fā)生［5］，而在中國(guó)鮮有對(duì)攜帶BRCA1/2突變的健康女性實(shí)施預(yù)防性乳腺切除和Ⅰ期重建的相關(guān)報(bào)道。本研究旨在通過對(duì)攜帶BRCA1/2突變的中國(guó)健康女性進(jìn)行預(yù)防性保留乳頭-乳暈皮下腺體切除（nipplesparing mastectomy，NSM）和Ⅰ期假體重建，在國(guó)內(nèi)率先對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行臨床實(shí)踐。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對(duì)象 2018年1月至2019年2月于北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院就診的3 例攜帶BRCA1/2 突變的中國(guó)健康女性，均有明確的乳腺癌家族史，病例1、2 和3的年齡分別為35、34和36歲，平均年齡為35歲，體格檢查及乳腺影像學(xué)檢查（包括乳腺超聲、乳腺X 線檢查、乳腺核磁增強(qiáng)掃描）均無異常。病例1、2 攜帶BRCA1 突變，病例3 攜帶BRCA2 突變，該3 位就診者均表示強(qiáng)烈意愿要求行NSM和I期假體重建。

1.1.2 家族史 病例1的一姑姑分別于39歲、43歲時(shí)先后患右側(cè)和左側(cè)乳腺癌，其祖母72歲患乳腺癌；病例2的母親33歲患乳腺癌、37歲去世，一姑姑45歲患乳腺癌，祖父的2位姐妹患乳腺癌，一姨患胃癌和肺癌去世；病例3的母親57歲患雙側(cè)乳腺癌，一姨分別于43歲、71歲患左側(cè)和右側(cè)乳腺癌，其祖母患結(jié)腸癌。

1.2 方法

1.2.1 基因檢測(cè) 病例1、2、3 均經(jīng)過2 個(gè)獨(dú)立的具備檢測(cè)資質(zhì)的基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行BRCA1/2 基因檢測(cè)，抽取2 mL外周靜脈血，采用Sanger測(cè)序法進(jìn)行基因測(cè)序和檢測(cè)結(jié)果判讀。

1.2.2 繪制家譜圖 采用Pedigree制圖軟件，將采集的家族史信息繪制成家譜圖。

1.2.3 手術(shù) 術(shù)前向患者詳細(xì)交待BRCA1/2 突變所增加的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防性乳腺切除的獲益和風(fēng)險(xiǎn)、NSM 和Ⅰ期假體重建可能出現(xiàn)的手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、并發(fā)癥等，術(shù)前測(cè)量患者乳房的大小，據(jù)此準(zhǔn)備相應(yīng)容量范圍的軟組織擴(kuò)張器、硅膠假體。完善術(shù)前準(zhǔn)備后，在靜-吸復(fù)合全麻下進(jìn)行手術(shù)。病例1、2取環(huán)乳暈切口，切口繞1/3乳暈，向兩側(cè)各延少許，在光源拉鉤的幫助下皮下切除全部乳腺組織；病例3取乳房外側(cè)放射狀切口，皮下切除全部乳腺組織。放置假體前需經(jīng)過軟組織擴(kuò)張器測(cè)定即將置入的硅膠假體容量，病例1皮下切除乳腺后充分游離胸大肌筋膜，將假體置于胸大肌筋膜后；病例2、3 銳性游離胸大小肌間隙以及腹直肌、腹外斜肌和前鋸肌筋膜，將假體置于胸大肌后間隙。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)通過，患者簽署知情同意書。

1.2.4 隨訪 3例病例的隨訪時(shí)間分別為23、18、10個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月。每6個(gè)月復(fù)查1次，包括體格檢查、乳腺影像學(xué)檢查、血液腫瘤標(biāo)志物等。

2 結(jié)果

2.1 基因突變結(jié)果

經(jīng)Sanger 測(cè)序確證，病例1 所攜帶的突變?yōu)锽RCA1 c.2899del（p.T967fs）（圖1A），病例2所攜帶的突變?yōu)锽RCA1 c.3288_3289del（p.L1098fs）（圖2A），病例3 所攜帶的突變?yōu)锽RCA2 c.3922G＞T（p.E1308*）（圖3A），該3種突變均為明確已知的致病性突變，會(huì)導(dǎo)致其攜帶者乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增高。

2.2 家譜圖

3 個(gè)病例的家譜圖分別見圖1B、圖2B、圖3B，其中病例1的5名親屬（包括Ⅰ級(jí)親屬及Ⅰ級(jí)親屬成年子女）同樣進(jìn)行BRCA1/2基因檢測(cè)，先證者的哥哥及其兒子、女兒均發(fā)現(xiàn)與先證者攜帶相同的BRCA1 突變。病例2 的家族中無其他人進(jìn)行BRCA1/2 基因檢測(cè)。病例3的2名親屬同樣進(jìn)行BRCA1/2基因檢測(cè)，病例3 的母親及1 名姨媽均與病例3 攜帶相同的BRCA2突變。3個(gè)病例的臨床基本信息、攜帶基因突變情況和家族史見表1。

2.3 術(shù)后患者恢復(fù)情況

3 例病例的住院時(shí)間為2～3 周，病例1 術(shù)中情況和術(shù)中切除標(biāo)本見圖1C和1D，右側(cè)乳暈旁切口延遲愈合，約1 個(gè)月后愈合，其余2 例均為I 期愈合，均未出現(xiàn)乳頭乳暈壞死、感染、包膜攣縮、假體變形等并發(fā)癥，至今未發(fā)現(xiàn)乳腺癌征象。

2.4 病理結(jié)果

病例1術(shù)后病理顯示，右乳可見1處高級(jí)別導(dǎo)管原位癌，僅累及1 個(gè)導(dǎo)管，管腔直徑為1 mm（圖1E），左乳呈乳腺增生癥。病例2 和病例3 均為不同程度良性病變，未發(fā)現(xiàn)癌變。

2.5 隨訪結(jié)果

3例病例與術(shù)前比較（圖1F，圖2C，圖3C），均表示對(duì)術(shù)后重建乳房外形（圖1G，圖2D，圖3D）滿意，術(shù)后對(duì)乳腺癌的焦慮恐懼情緒明顯下降，生活質(zhì)量未述下降。

表1 患者臨床信息、突變位點(diǎn)和家族史情況

圖1 病例1 Sanger測(cè)序圖、家譜圖、術(shù)中情況及手術(shù)前后對(duì)比

圖2 病例2 Sanger測(cè)序圖、家譜圖、術(shù)中情況及手術(shù)前后對(duì)比

圖3 病例3 Sanger測(cè)序圖、家譜圖、術(shù)中情況及手術(shù)前后對(duì)比

3 討論

本研究率先在中國(guó)對(duì)攜帶BRCA1/2突變的健康女性行NSM和Ⅰ期假體重建術(shù)，術(shù)后患者恢復(fù)良好，無手術(shù)并發(fā)癥，近期無乳腺癌發(fā)生，對(duì)乳房外形滿意，焦慮恐懼情緒極大下降，對(duì)自己的選擇表示滿意，總體上是一次較為成功的臨床實(shí)踐。

本研究在病例篩選時(shí)有以下幾點(diǎn)考慮：1）干預(yù)對(duì)象必須攜帶明確致病的BRCA1/2突變，須經(jīng)2個(gè)不同的具備資質(zhì)的基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)獨(dú)立驗(yàn)證，且與家族中先證者的突變一致；2）嚴(yán)格篩選有明確乳腺癌家族史的健康女性，家族中的癌癥患者往往因其自身患癌經(jīng)歷而支持BRCA1/2突變攜帶者接受預(yù)防性手術(shù)；3）干預(yù)對(duì)象已婚已育，且得到家庭成員的理解和支持，依從性高；4）充分溝通，告知預(yù)防性手術(shù)的獲益及潛在的局限性，給予干預(yù)對(duì)象充足的時(shí)間考慮是否進(jìn)行手術(shù)；5）干預(yù)對(duì)象本人有預(yù)防性乳腺切除的強(qiáng)烈意愿。

BRCA1/2 突變攜帶者的家族史對(duì)于臨床預(yù)防決策的制定十分重要。既往前瞻性研究表明，有2名及2名以上I、II級(jí)親屬患乳腺癌的BRCA1/2突變健康攜帶者，其乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為無家族史攜帶者的2倍［6］。并且，家族中有乳腺癌患者的女性更容易得到家庭成員的理解與支持，接受手術(shù)的依從性更佳。在決策過程中，要給予干預(yù)對(duì)象足夠的考慮時(shí)間，臨床醫(yī)生與干預(yù)對(duì)象和家庭成員充分溝通商議后，有部分干預(yù)對(duì)象將選擇繼續(xù)觀察而放棄手術(shù)。

BRCA1/2突變攜帶者25歲時(shí)采取預(yù)防性乳腺切除可最大限度地降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［7］。結(jié)合中國(guó)國(guó)情并考慮家族中發(fā)生乳腺癌的最早年齡，本研究?jī)A向于建議BRCA1/2 突變攜帶者在30 歲以后，且早于其家族中的最早發(fā)病年齡5～10歲時(shí)行預(yù)防性乳腺切除，此時(shí)多數(shù)女性已完成生育，生活質(zhì)量受影響程度較低，依從性更高。

過去十年，NSM 和Ⅰ期假體重建在BRCA1/2 突變攜帶者中的應(yīng)用日益增加，研究表明該術(shù)式能顯著降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且術(shù)后再發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)極低［8］。本研究中3 例病例在術(shù)后短期隨訪中無乳腺癌發(fā)生，但尚需長(zhǎng)期隨訪。研究表明，實(shí)施該術(shù)式有超過80%患者術(shù)后無并發(fā)癥發(fā)生，僅少數(shù)人發(fā)生皮瓣壞死（5.0%）、乳頭-乳暈復(fù)合體缺失（3.5%）、感染（3.5%）、出血（2.0%）等近期并發(fā)癥［9］。本研究中3例病例除1例傷口愈合延遲外，均I期愈合。

預(yù)防性乳腺切除術(shù)后病理若顯示為乳腺癌，應(yīng)遵循乳腺癌治療的規(guī)范化流程，根據(jù)乳腺癌的臨床分期和分子分型進(jìn)行后續(xù)治療，有些患者尚需進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃和后續(xù)其他輔助治療等。本研究中，病例1預(yù)防性切除的右側(cè)乳腺術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)高級(jí)別導(dǎo)管原位癌，僅累及一個(gè)導(dǎo)管，無需后續(xù)治療。

歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家早在上世紀(jì)末就已開始對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)女性實(shí)施預(yù)防性乳腺切除術(shù)［10］，2013年以后受朱莉效應(yīng)的影響，進(jìn)行乳腺癌遺傳咨詢和基因檢測(cè)的健康女性以及接受預(yù)防性手術(shù)的人數(shù)顯著增加［11］。此趨勢(shì)也逐漸影響到亞洲國(guó)家，一定程度上提高了普通人群和醫(yī)療工作者對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)女性，特別是BRCA1/2 突變攜帶者乳腺癌預(yù)防的關(guān)注和認(rèn)知。韓國(guó)和日本此前也有少數(shù)對(duì)BRCA1/2突變的健康女性行預(yù)防性乳腺切除的報(bào)道［12-14］。總體而言，亞洲地區(qū)對(duì)攜帶BRCA1/2突變的高風(fēng)險(xiǎn)健康女性行預(yù)防性臨床干預(yù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于歐美地區(qū)，人群對(duì)預(yù)防性手術(shù)的認(rèn)知和接受程度相對(duì)較低。預(yù)防性乳腺切除相比其他預(yù)防手段，可最大限度地降低BRCA1/2 突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但由于其不可逆性，臨床醫(yī)師必須嚴(yán)格把握手術(shù)的適用條件。根據(jù)2019年NCCN指南，BRCA1/2突變攜帶者作為乳腺癌高遺傳風(fēng)險(xiǎn)人群，可選擇預(yù)防性乳腺切除，但需綜合考慮手術(shù)的獲益、家族史、是否重建、殘余乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期壽命等因素，以及重視術(shù)后女性的心理、社會(huì)角色、生活質(zhì)量。

綜上所述，對(duì)攜帶BRCA1/2 致病突變的中國(guó)健康女性實(shí)施乳腺預(yù)防切除及重建術(shù)，需要嚴(yán)格選擇有乳腺癌家族史的女性，充分告知手術(shù)可能帶來的獲益和局限性，給予充足的考慮時(shí)間，在干預(yù)對(duì)象有強(qiáng)烈接受手術(shù)意愿并且取得家庭的理解與支持的基礎(chǔ)上，于合適的年齡采取預(yù)防性的NSM 和Ⅰ期假體重建術(shù)，能最大程度降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)應(yīng)關(guān)注干預(yù)對(duì)象術(shù)后的社會(huì)-心理適應(yīng)性和滿意度，減輕焦慮恐懼情緒。在按照嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)篩選的基礎(chǔ)上，此項(xiàng)干預(yù)措施可在國(guó)內(nèi)慎重開展。

致謝：北京大學(xué)人民醫(yī)院整形科穆蘭教授參與部分工作。