陳菲菲 趙誼昶 夏云龍

二尖瓣脫垂(mitral valve prolapse，MVP)是指二尖瓣瓣葉(前葉、后葉或兩葉)在心室收縮期脫入左心房，經(jīng)典MVP定義為在長(zhǎng)軸切面上單個(gè)或雙葉二尖瓣瓣葉在收縮期移向左心房>2 mm，且1個(gè)瓣葉厚度≥5 mm，目前MVP發(fā)病率約為1%～3%，男女比例相近[1]。盡管研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)MVP為良性，但MVP預(yù)后差異性較大，其中一些嚴(yán)重并發(fā)癥包括二尖瓣嚴(yán)重反流(mitral regurgitation，MR)、感染性心內(nèi)膜炎、卒中和心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)預(yù)后較差[2]。近期越來越多的研究發(fā)現(xiàn)某些類型的MVP與SCD之間有一定的相關(guān)性，但具體機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能是MVP患者發(fā)生室性心律失常(ventricular arrhythmias，VAs)[3]所致，估計(jì)發(fā)病率0.2%～1.9%[4]。目前許多研究發(fā)現(xiàn)，惡性MVP患者具有一些特異性的危險(xiǎn)因素，本文從發(fā)病率、臨床特征、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振、電生理特性、危險(xiǎn)分層、治療、預(yù)后等幾方面綜合闡述，以提高惡性MVP患者的檢出率，指導(dǎo)臨床醫(yī)生做出正確判斷及做好猝死預(yù)警。

1.MVP患者SCD的發(fā)病率

Framingham研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，1980年代總?cè)巳褐蠸CD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為130次/10萬人/年[5]；Hua 等發(fā)現(xiàn)總?cè)巳旱腟CD發(fā)病率由1990年代的94～97次/10萬人/年，逐漸減少至2000年代的42～53次/10萬人/年的，發(fā)病率下降可能與心肺復(fù)蘇的普及相關(guān)[6]；而Han等研究發(fā)現(xiàn)，MVP中SCD的總發(fā)生率約為217次/10萬人/年，二尖瓣瓣葉冗長(zhǎng)的患者SCD風(fēng)險(xiǎn)可能更高[7]；Nishimura等估測(cè)，瓣葉冗長(zhǎng)患者SCD發(fā)生率約為998次/10萬人/年[8]；在弗拉明翰總體人群研究中，MVP患者SCD發(fā)生率為2.4%[9]。

2.前驅(qū)癥狀與臨床特征

MVP患者發(fā)生SCD前驅(qū)癥狀有心悸(58%)、暈厥(29%)、胸痛(31%)、頭暈(23%)和疲勞(8%)，僅21%患者SCD發(fā)生前無任何癥狀。

多個(gè)研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，MVP患者發(fā)生心搏驟停(cardiac arrest，CA)或SCD的平均年齡為30歲，其中女性為28歲，男性為39歲；年齡-性別分布提示女性發(fā)生SCD集中在20～30歲，而男性一般在各個(gè)年齡段均有SCD發(fā)生[10]；47%的患者發(fā)現(xiàn)SCD與自身壓力狀況相關(guān)，包括身體、情緒、駕駛、懷孕和住院等，可能與腎上腺素分泌升高、復(fù)雜VAs發(fā)生均相關(guān)，提示自主神經(jīng)系統(tǒng)可能是MVP患者發(fā)生SCD的機(jī)制之一。

3.電生理特性

體表心電圖發(fā)現(xiàn)51%患者有室性期前收縮(premature ventricular contractions，PVCs)，24%下壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置和19%T波改變[11]；32%患者心電圖正常。Holter發(fā)現(xiàn)63%的患者有PVCs，且29%合并非持續(xù)性室性心動(dòng)過速(ventricular tachycardia，VT)；8%患者無異常；CA患者81%為心室顫動(dòng)(ventricular fibrillation，VF)，11%為VT，4%為尖端扭轉(zhuǎn)型室速(torsades depointes，TdP)，4%為心臟停搏[7]。MVP患者典型PVCs常起源于乳頭肌和流出道，由于直接機(jī)械力或觸發(fā)活動(dòng)導(dǎo)致?lián)p傷組織Ca2+處理異常和去極化后延遲激活所致[12]。但單形或多形PVCs不能足夠提示MVP患者為猝死高危，但PVCs異位起源點(diǎn)可能是SCD發(fā)生的一個(gè)重要標(biāo)志。在6例雙葉MVP行導(dǎo)管消融的患者中發(fā)現(xiàn)，浦肯野起源的PVCs均被發(fā)現(xiàn)為VF誘發(fā)點(diǎn)且均有CA病史[13]。因此，惡性MVP電生理特征為起源于束狀肌和乳頭肌的PVCs易誘發(fā)VF從而導(dǎo)致SCD。

4.超聲心動(dòng)圖

MVP發(fā)生SCD者70%累及雙葉，其次后葉(26%)和前葉(4%)；嚴(yán)重MR占17%。雙葉MVP被認(rèn)為是SCD的一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)特征，但這些患者的長(zhǎng)期預(yù)后存在差異性。梅奧診所對(duì)1 200例不明原因的院外CA患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在24例年輕的特發(fā)性院外CA幸存者中，雙葉MVP的患病、率為42%[10]。但是另一項(xiàng)大型回顧性研究亦來自同一研究機(jī)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)孤立性雙葉MVP(除外其他危險(xiǎn)因素)與單葉MVP相比，似乎并沒有顯著增加SCD的風(fēng)險(xiǎn)或需要安裝置入式心臟自動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)，提示惡性MVP可能存在其他危險(xiǎn)因素[14]。MVP患者常發(fā)生MR并且反流程度與MVP發(fā)生VAs有顯著相關(guān)性，盡管這一結(jié)論也存在相互矛盾的數(shù)據(jù)。1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)中重度MR是VAs發(fā)生的預(yù)測(cè)因子(RR=8.42)[15]；但另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MVP相關(guān)SCD也發(fā)生在輕度MR患者中[16]。

近期研究發(fā)現(xiàn)一種容易獲得的預(yù)測(cè)VAs發(fā)生的超聲心動(dòng)圖下的標(biāo)志物為心肌速度的測(cè)量。應(yīng)用多普勒組織成像技術(shù)對(duì)多發(fā)性粘液瘤性MVP患者定量測(cè)定二尖瓣外側(cè)環(huán)形速度，有“Pickelhaube征”的患者惡性VAs發(fā)生率較高[17]。Pickelhaube征定義為收縮期外側(cè)二尖瓣環(huán)速度峰值為≥16 cm /s。

超聲心動(dòng)圖可用于MVP的診斷、隨訪和是否干預(yù)進(jìn)行評(píng)估。經(jīng)典MVP定義為在長(zhǎng)軸切面單個(gè)或雙葉二尖瓣瓣葉在收縮期移向左心房>2 mm，且1個(gè)瓣葉厚度≥5 mm；非經(jīng)典MVP定義為瓣葉移位>2 mm且一個(gè)瓣葉厚度<5mm[18]。

二維經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(transthoracic echocardiography，TTE)和經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(transesophageal echocardiography，TOE)均可用于評(píng)估二尖瓣結(jié)構(gòu)；TOE更易評(píng)估左心房并且能夠評(píng)估MVP所有情況，此外，還應(yīng)額外評(píng)估小葉厚度或冗余度、環(huán)狀擴(kuò)張和腱索長(zhǎng)度；多普勒成像對(duì)評(píng)估MR嚴(yán)重程度非常重要。MR后續(xù)效應(yīng)如左心室、左心房和右心室擴(kuò)張、左心室收縮功能障礙、肺靜脈倒流、肺動(dòng)脈高壓和三尖瓣反流對(duì)評(píng)估MR嚴(yán)重程度非常重要[18]。劉曉寧等[19]發(fā)現(xiàn)二維TTE+二尖瓣反流類型+血流匯聚定位二尖瓣的脫垂部位準(zhǔn)確率達(dá)91%。

5.心臟磁共振(cardiac magnetic resonance imaging，CMR)

CMR能夠幫助確定心肌成分和識(shí)別VAs特異性的危險(xiǎn)因素，例如心內(nèi)膜纖維化。Basso等[11]對(duì)43例年輕的MVP發(fā)生SCD的幸存者進(jìn)行CMR和組織病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)SCD和復(fù)雜VAs患者局灶性左心室乳頭狀肌纖維化(88%)或下基底纖維化(93%)發(fā)生率較高。延遲釓增強(qiáng)(late gadolinium enhancement，LGE)與組織病理纖維化相關(guān)。上述結(jié)果在另一項(xiàng)3 680例尸檢患者中得到證實(shí)，其中MVP占62例(1.7%)[20]，其中74%患者發(fā)現(xiàn)包括1個(gè)或個(gè)乳頭肌(主要是后內(nèi)側(cè)乳頭肌)和相鄰的左心室壁(主要是后下左心室壁)心肌纖維化；與非MVP相關(guān)的MR相比，MVP患者CMR顯示左心室纖維化較為顯著，且纖維化隨著MR的嚴(yán)重程度而增加，往往發(fā)生在左心室的特定區(qū)域，并與持續(xù)性VT或VF相關(guān)。其中，MVP患者左心室纖維化發(fā)生率為36.7%，而非MVP患者僅為6.7%。此外，在MVP患者中，纖維化心肌最常見于基底下側(cè)壁(31.1%)。在隨訪期間，4.5%的MVP患者發(fā)生心律失常事件(包括SCD、自主或誘發(fā)的持續(xù)VT)，其中MVP合并纖維化心肌發(fā)生率最高7.7%，其次為MVP無心肌纖維化(2.7%)，而非MVP患者僅為0.6%[21]。

Perazzolo等[22]調(diào)查了36例(女性27例，中位年齡為44歲)CMR顯示左心室LGE的心律失常型MVP患者，和16例(女性6例，中位年齡為40歲)無左心室LGE的MVP患者，發(fā)現(xiàn)二尖瓣環(huán)分離和收縮中期雜音較響的患者與左心室纖維化相關(guān)。二尖瓣環(huán)分離是心律失常型MVP合并左心室纖維化的常見特點(diǎn)。收縮期后卷曲引起的小葉過度移動(dòng)導(dǎo)致下基底壁和乳頭肌機(jī)械拉伸，從而導(dǎo)致心肌肥厚和瘢痕形成。這些二尖瓣環(huán)異常，再加上收縮期中期雜音，可能發(fā)現(xiàn)惡性MVP患者。

6.心臟結(jié)構(gòu)

75例SCD患者尸檢有73例發(fā)現(xiàn)MVP，73例中72例二尖瓣瓣葉冗長(zhǎng)；15例患者二尖瓣周長(zhǎng)為126 mm，2例瓣環(huán)擴(kuò)張；二尖瓣前葉和后葉平均長(zhǎng)度為30 mm和25 mm；瓣葉厚度與SCD無明顯相關(guān)性；有45例腱索異常，包括整體異常(62%)、斷裂(33%)及外觀正常(4%)；30例患者中有12例(40%)出現(xiàn)左心室組織異常，其中3例出現(xiàn)乳頭肌纖維化[23]。27例存在其他心臟結(jié)構(gòu)表現(xiàn)，17例(63%)無其他異常表現(xiàn)，5例(19%)為右心室纖維化，3例(11%)為三尖瓣脫垂，2例(7%)為心內(nèi)膜炎。對(duì)MVP患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)左心室纖維化，尤其是在乳頭肌附近，這可能為VAs的發(fā)展提供電生理基礎(chǔ)[24]。上述發(fā)現(xiàn)提示MVP患者左心室彌漫性和局灶性改變可能是MVP患者發(fā)生VAs的基質(zhì)(表1)。

表1 MVP與SCD相關(guān)的特點(diǎn)總結(jié)[7]

7.VAs發(fā)生機(jī)制

MVP患者發(fā)生SCD存在兩個(gè)常見現(xiàn)象：左心室心肌纖維化(基質(zhì))和復(fù)雜室性異位點(diǎn)(觸發(fā))，纖維化可能為脫垂瓣葉機(jī)械牽拉的結(jié)果，最常局限于左心室下外側(cè)基底部或乳頭肌，因?yàn)檫@些部位最易受瓣葉機(jī)械牽拉[25]；隨著脫垂小葉的持續(xù)機(jī)械牽拉，支撐二尖瓣結(jié)構(gòu)的部位—基底和下外側(cè)心室、乳頭狀肌可發(fā)生心肌肥厚和纖維化[26]。此外，腱索與左心室心內(nèi)膜之間的摩擦可導(dǎo)致“摩擦損傷”，其特點(diǎn)是乳頭肌和二尖瓣環(huán)心內(nèi)膜纖維化；機(jī)械誘導(dǎo)的左心室纖維化為基質(zhì)，導(dǎo)致持續(xù)性VT進(jìn)展和維持的觸發(fā)活動(dòng)或折返易感性增加[27]。

大多數(shù)經(jīng)歷過SCD的MVP患者都有復(fù)雜PVCs病史，急性心肌拉伸導(dǎo)致動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間縮短，靜息舒張電位下降，以及在去極化后早期發(fā)生牽拉激活[28]。瓣葉脫垂時(shí)乳頭肌發(fā)生急性牽拉，并且遠(yuǎn)端浦肯野纖維容易發(fā)生去極化和自動(dòng)化異常。實(shí)際上雙葉脫垂的患者發(fā)生CA之前，浦肯野纖維纖維化先于VF出現(xiàn)，常已經(jīng)觸發(fā)PVCs[10]。

自主神經(jīng)功能障礙，包括交感神經(jīng)張力升高和迷走神經(jīng)張力降低，已發(fā)生在MVP患者中。這種高腎上腺素能狀態(tài)增加心室異位的頻率，以及心室肌對(duì)這種異位活動(dòng)的易感性。脫垂的二尖瓣?duì)坷轭^肌，激活局部牽拉受體，導(dǎo)致神經(jīng)末梢膜去極化，異常的機(jī)械電活動(dòng)反饋到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致VT或VF。此外，兒茶酚胺水平升高導(dǎo)致下游離子通道調(diào)節(jié)和肌漿網(wǎng)Ca2+負(fù)荷，導(dǎo)致延遲后去極化進(jìn)而導(dǎo)致VAs(表2)。

表2 MVP發(fā)生SCD病理生理機(jī)制總結(jié)[34]

8.危險(xiǎn)分層

雖然MVP中存在多種預(yù)測(cè)SCD的危險(xiǎn)因素，但沒有一種單一的危險(xiǎn)因素被證明是惡性VAs和SCD的預(yù)測(cè)因子。此外，目前還不清楚哪些危險(xiǎn)因素的組合會(huì)使患者面臨更高的風(fēng)險(xiǎn)。MVP危險(xiǎn)分層的挑戰(zhàn)是在大量低風(fēng)險(xiǎn)患者中識(shí)別隱藏的高風(fēng)險(xiǎn)患者。如前所述，大多數(shù)MVP相關(guān)SCD患者有復(fù)雜PVCs(觸發(fā))和心肌瘢痕(基質(zhì))，因此針對(duì)上述特征進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)估。多個(gè)研究表明女性、雙葉MVP、復(fù)雜心室異位點(diǎn)和CMR表現(xiàn)為L(zhǎng)GE可用于區(qū)分低危或高?；颊遊11]。關(guān)于非持續(xù)性VT的檢測(cè)，在無心律失常癥狀的MVP患者中，12導(dǎo)聯(lián)心電圖、運(yùn)動(dòng)平板心電圖和Holter的靈敏度分別為17%、50%和83%。有學(xué)者建議無論患者是否有癥狀，均應(yīng)延長(zhǎng)心律監(jiān)測(cè)時(shí)間(24 h或7d)以評(píng)估VAs負(fù)荷情況。對(duì)于MVP和不明原因暈厥患者，建議進(jìn)行詳細(xì)全面評(píng)估，以確定患者是否存在真正心律失常導(dǎo)致的暈厥。臨床上提示心律失常性暈厥的特征包括劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)的暈厥、坐位或仰臥位時(shí)的暈厥、暈厥前突發(fā)心悸和暈厥前無任何先兆癥狀。對(duì)于MVP患者，懷疑為心律失常性暈厥和存在心肌瘢痕的證據(jù)，可以考慮進(jìn)行心臟電生理學(xué)檢查。如果未行電生理學(xué)檢查或結(jié)果陰性，強(qiáng)烈建議患者置入長(zhǎng)程心律監(jiān)測(cè)儀，尤其是存在MVP高危因素的患者(如雙葉MVP、復(fù)雜PVCs)[29]。

對(duì)于有復(fù)雜VAs或超聲心動(dòng)圖顯示乳頭肌或心室肌機(jī)械牽拉的患者(如Pickelhaube征)，建議行CMR評(píng)估心肌瘢痕情況，建議對(duì)合并在多種危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行電生理學(xué)檢查進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層研究。電生理檢查陽性結(jié)果定義為最多由3個(gè)室外刺激誘發(fā)的持續(xù)性單形VT或最多2個(gè)室外刺激誘發(fā)的多形VT或VF。對(duì)于陽性結(jié)果的患者，建議置入ICD。

9.導(dǎo)管消融

建議對(duì)電生理檢查誘發(fā)VT或VF的患者進(jìn)行標(biāo)測(cè)并確定瘢痕相關(guān)折返性VT，并進(jìn)行導(dǎo)管消融[30]，常見部位為乳頭肌或束支傳導(dǎo)系統(tǒng)。Syed等[13]對(duì)14例雙葉MVP患者進(jìn)行電生理檢查并對(duì)心室異位點(diǎn)進(jìn)行消融(常見部位為浦肯野系統(tǒng))，結(jié)果顯示即刻成功率較高(89%)，癥狀明顯改善并且ICD適當(dāng)放電顯著減少。

10.二尖瓣外科手術(shù)

二尖瓣修復(fù)理論上能夠減輕乳頭狀肌的張力，改善心室重構(gòu)，從而減少VAs發(fā)生。目前關(guān)于二尖瓣修復(fù)或換瓣對(duì)減少VAs發(fā)生的意義多來自病例報(bào)道或單中心小樣本研究：Naksuk等[31]對(duì)32例雙葉MVP行二尖瓣手術(shù)的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)年輕患者(42歲以下)術(shù)后心室異位點(diǎn)負(fù)荷顯著減少，而年長(zhǎng)患者(62歲以上)無上述發(fā)現(xiàn)，提示早期外科干預(yù)能夠改變潛在的電生理基質(zhì)；Vaidya等[32]對(duì)8例惡性MVP患者的回顧性分析顯示，手術(shù)修復(fù)雙葉MVP后惡性心律失常和ICD恰當(dāng)放電均減少。老年患者可出現(xiàn)彌漫性纖維化(非局灶性纖維化)和額外的心肌基質(zhì)如特發(fā)性流出道異位點(diǎn)且不能通過二尖瓣修復(fù)而改善。對(duì)于VAs患者二尖瓣修復(fù)時(shí)行外科冷凍消融結(jié)果已有報(bào)道，但無長(zhǎng)期臨床隨訪數(shù)據(jù)。手術(shù)最佳決策需要由心臟外科醫(yī)生、電生理學(xué)家和影像學(xué)專家組成的心臟團(tuán)隊(duì)的共同制定。

11.心臟自動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)除顫器置入

目前尚無足夠的證據(jù)支持在MVP猝死高危人群中預(yù)防性的置入ICD，部分學(xué)者建議對(duì)存在觸發(fā)(多源PVCs)和基質(zhì)(心肌瘢痕)的MVP患者進(jìn)行電生理學(xué)研究以進(jìn)行危險(xiǎn)分層，如果患者存在持續(xù)性VT建議置入ICD進(jìn)行一級(jí)預(yù)防[33]。

MVP在人群中較常見且大多數(shù)患者無臨床癥狀，關(guān)于MVP與VAs和SCD相關(guān)性目前有部分文獻(xiàn)報(bào)道。MVP高危SCD風(fēng)險(xiǎn)特征為女性、雙葉MVP、下壁導(dǎo)聯(lián)雙向或倒置T波、室早二聯(lián)律或VT、起源于乳頭肌或浦肯野纖維的PVCs。超聲心動(dòng)圖和CMR能準(zhǔn)確地描述二尖瓣的結(jié)構(gòu)和功能，乳頭狀肌和下基底部左心室纖維化為SCD高危特征，并且與VAs發(fā)生相關(guān)；CMR能夠確定患者心律失?；|(zhì)。早期二尖瓣修復(fù)和導(dǎo)管消融可以減輕心律失常的負(fù)擔(dān)，但數(shù)據(jù)來源于小型單中心研究。目前認(rèn)為應(yīng)設(shè)計(jì)大型前瞻性研究，評(píng)估影像學(xué)和遺傳學(xué)評(píng)估在這些具有挑戰(zhàn)性的患者中SCD風(fēng)險(xiǎn)分層中的作用，以及抗心律失常藥物治療、靶區(qū)導(dǎo)管消融和外科手術(shù)在MVP患者室性心律失常治療中的有效性。