郭萍

【摘要】 目的 探討曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的臨床療效。方法 94例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移人表皮生長因子受體-2（Her-2）陽性乳腺癌患者作為研究對象， 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組， 每組47例。對照組患者采取多西紫杉醇治療， 觀察組患者采取曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療。比較兩組患者的臨床療效及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者中完全緩解（CR）16例， 部分緩解（PR）21例， 疾病穩(wěn)定（SD）6例， 疾病進(jìn)展（PD）4例， 客觀有效率為78.72%（37/47）， 疾病控制率91.49%（43/47）;對照組患者中CR 12例， PR 16例， SD 5例， PD 14例， 客觀有效率為59.57%（28/47）， 疾病控制率為70.21%（33/47）;觀察組患者的客觀有效率及疾病控制率均高于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組中性粒細(xì)胞減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度4例， Ⅱ度8例， Ⅲ度6例， Ⅳ度4例;對照組中性粒細(xì)胞減少21例（44.68%）， 其中Ⅰ度5例， Ⅱ度9例， Ⅲ度4例， Ⅳ度3例;兩組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中血小板減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度11例， Ⅱ度7例， Ⅲ度4例;對照組中血小板減少20例（42.55%）， 其中Ⅰ度10例， Ⅱ度5例， Ⅲ度5例;兩組血小板減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中脫發(fā)10例（21.28%）， 其中Ⅰ度2例， Ⅱ度8例;對照組中脫發(fā)12例（25.53%）， 其中Ⅰ度3例， Ⅱ度9例;兩組脫發(fā)發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療乳腺癌的療效優(yōu)于單用多西紫杉醇治療， 且不會(huì)增加中性粒細(xì)胞及血小板減少、脫發(fā)等毒副反應(yīng)的發(fā)生， 具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌;曲妥珠單抗;多西紫杉醇;毒副作用

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.04.054

乳腺癌是一種十分常見的女性惡性腫瘤， 近些年我國乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢， 對女性的生命健康造成嚴(yán)重的威脅?；熓桥R床治療乳腺癌的常用治療方案， 多西紫杉醇屬于一種經(jīng)人工結(jié)構(gòu)修飾后的人工半合成的新型抗腫瘤藥物。Her-2/neu為人表皮生長因子受體家族的一個(gè)重要成員， 染色體 17q21為其定位部位， 具有酪氨酸激酶活性， 可編碼一種跨膜糖蛋白。有研究顯示[1]， 20%～25%的乳腺癌患者高表達(dá) Her-2 /neu， Her-2 /neu的高表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。曲妥珠單抗（trastuzumab）為重組人源化抗-P185 HER2 單克隆抗體， 其與 HER2 蛋白具有高度親和力[2]。本研究旨在探討曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療乳腺癌的臨床療效， 以期為乳腺癌的臨床治療提供實(shí)踐指導(dǎo)參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2015年4月～2019年4月本院收治的94例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移Her-2陽性乳腺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查確證為乳腺癌;②復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶有病理證實(shí);③左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）>50%;④東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0～1 分;⑤患者知情同意并且簽署知情同意書面協(xié)議同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重肝腎肺等器質(zhì)性疾病者;②對化療藥物過敏或?qū)Χ喾N化療藥物耐藥者;③合并有糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）等影響試驗(yàn)結(jié)果的內(nèi)分泌疾病者;④合并有其他系統(tǒng)惡性腫瘤者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組， 每組47例。觀察組年齡45～65歲， 平均年齡（46.35±6.22）歲;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20.3～26.2 kg/m2， 平均BMI（22.48±1.64）kg/m2;婚姻狀況：未婚2例， 已婚45例。對照組年齡45～65歲， 平均年齡（46.42±6.63）歲;BMI 20.5～26.8 kg/m2， 平均BMI（22.46±1.59）kg/m2;婚姻狀況：未婚1例， 已婚46例。兩組患者的年齡、BMI、婚姻狀況等一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 對照組患者采取多西紫杉醇（安萬特醫(yī)藥， 國藥準(zhǔn)字 J20090106）治療， 多西紫杉醇75 mg/m2， 靜脈滴注， 于1 h內(nèi)滴注完畢。1個(gè)化療周期為3周， 連續(xù)化療4個(gè)周期。

觀察組患者采取曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療， 多西紫杉醇的用法用量與對照組一致;注射用曲妥珠單抗（Genentech Inc， 國藥準(zhǔn)字J20110020）首次劑量為8 mg/kg， 以后每3周給藥6 mg/kg， 均于 90 min內(nèi)靜脈滴注完畢。連續(xù)使用 8～52周， 具體用藥時(shí)間根據(jù)患者的臨床癥狀改善情況進(jìn)行調(diào)整。

在進(jìn)行多西紫杉醇治療前均予以5-羥色胺（5-HT）受體阻斷劑和地塞米松預(yù)防副作用的發(fā)生。每2周復(fù)查1次心電圖、肝腎功能、血常規(guī)， 確保每例患者在用藥前LVEF基線≥55%。治療后LVEF<50%或與基線比較降低10%則停止應(yīng)用曲妥珠單抗。若患者的中性粒細(xì)胞<2.0×109/L者予以集落細(xì)胞刺激因子治療。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者的臨床療效及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效判斷參考實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷， 分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。①CR：目標(biāo)病灶完全消失;②PR：基線病灶長徑總和縮小>30%;③SD：基線病灶長徑之和縮小<30%， 或未達(dá)到PD;④PD：出現(xiàn)新病灶或基線病灶的長徑總和增大 20%。客觀有效率=（PR+CR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率=（SD+PR+CR）/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)， 分為 0～Ⅳ度。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者中CR 16例， PR 21例， SD 6例， PD 4例， 客觀有效率為78.72%（37/47）， 疾病控制率91.49%（43/47）;對照組患者中CR 12例， PR 16例， SD 5例， PD 14例， 客觀有效率為59.57%（28/47）， 疾病控制率為70.21%（33/47）;觀察組患者的客觀有效率及疾病控制率均高于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組中性粒細(xì)胞減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度4例， Ⅱ度8例， Ⅲ度6例， Ⅳ度4例;對照組中性粒細(xì)胞減少21例（44.68%）， 其中Ⅰ度5例，?Ⅱ度9例， Ⅲ度4例， Ⅳ度3例;兩組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中血小板減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度11例， Ⅱ度7例， Ⅲ度4例;對照組中血小板減少20例（42.55%）， 其中Ⅰ度10例， Ⅱ度5例， Ⅲ度5例;兩組血小板減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中脫發(fā)10例（21.28%）， 其中Ⅰ度2例， Ⅱ度8例;對照組中脫發(fā)12例（25.53%）， 其中Ⅰ度3例， Ⅱ度9例;兩組脫發(fā)發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

近些年， 乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢， 且發(fā)病年齡逐年趨于年輕化， 已經(jīng)成為危害女性健康的一個(gè)主要惡性腫瘤疾病。當(dāng)前通過外科手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、生物免疫治療等綜合方案， 乳腺癌患者的生存期及生存質(zhì)量已取得較大的改善， 但仍無從根本上解決患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥等問題[3]。因此， 以分子生物學(xué)靶向治療已經(jīng)成為當(dāng)前臨床研究的重點(diǎn)。

HER-2蛋白屬于與表皮生長因子受體同源的一種跨膜酪氨酸激酶， 該蛋白可有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂生長[4]。因此， HER-2蛋白高表達(dá)乳腺癌患者的惡性程度更高于HER-2蛋白低表達(dá)者， 其HER-2蛋白高表達(dá)患者的病情進(jìn)展更快、浸潤性更強(qiáng)， 發(fā)生轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)大大增加， HER-2蛋白高表達(dá)已被確認(rèn)為影響惡性乳腺癌患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者認(rèn)為[5]， HER-2蛋白的表達(dá)與正常乳腺上皮細(xì)胞的非典型增生密切相關(guān)， 可誘發(fā)細(xì)胞凋亡機(jī)制紊亂， 從而進(jìn)一步進(jìn)展為惡性 HER-2陽性乳腺癌細(xì)胞， 因此抑制HER-2蛋白的表達(dá)是臨床治療乳腺癌的新途徑。

曲妥珠單抗屬于人源化抗HER-2單克隆抗體制劑， 該藥物本身的異源性較低， 是當(dāng)前臨床治療乳腺癌的新型藥物， 該藥物的作用機(jī)制包括以下幾種途徑：①介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒作用;②拮抗 HER-2 蛋白的促表皮生長作用;③抑制乳腺癌患者表達(dá)HER-2 基因[6]。相較于其他化療藥物， 曲妥珠單抗對非靶細(xì)胞的殺傷作用更小， 因此其產(chǎn)生的毒副作用也比較小。曲妥珠單抗屬于Her-2單克隆抗體制劑， 可有效降低細(xì)胞膜的HER-2濃度， 并能阻斷同源二聚體及異源二聚體的生成， 同時(shí)還能通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶及絲裂原活化蛋白激酶途徑對細(xì)胞周期產(chǎn)生抑制作用， 并能有效殺傷乳腺癌腫瘤細(xì)胞， 其作用靶向性更強(qiáng)。有研究報(bào)道[7]， 曲妥珠單抗與多西紫杉醇聯(lián)用具有一定的協(xié)同作用， 兩種藥物聯(lián)用可有效強(qiáng)化術(shù)前輔助化療的臨床療效。體外研究亦顯示[8]， 多西紫杉醇和曲妥珠單抗具有一定的協(xié)同作用。

本研究結(jié)果顯示， 觀察組患者中CR 16例， PR 21例， SD 6例， PD 4例， 客觀有效率為78.72%（37/47）， 疾病控制率91.49%（43/47）;對照組患者中CR 12例， PR 16例， SD 5例， PD 14例， 客觀有效率為59.57%（28/47）， 疾病控制率為70.21%（33/47）;觀察組患者的客觀有效率及疾病控制率均高于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由此表明， 曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療乳腺癌的療效優(yōu)于單用多西紫杉醇治療， 分析原因可能是由于曲妥珠單抗與多西紫杉醇聯(lián)用可產(chǎn)生一定的協(xié)同作用， 同時(shí)曲妥珠單抗可抑制HER-2生物信號(hào)的傳遞作用， 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡， 并能增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷腫瘤靶細(xì)胞作用， 促進(jìn)HER-2蛋白受體的降解， 達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用[9]。

本研究結(jié)果顯示， 觀察組中性粒細(xì)胞減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度4例， Ⅱ度8例， Ⅲ度6例， Ⅳ度4例;對照組中性粒細(xì)胞減少21例（44.68%）， 其中Ⅰ度5例， Ⅱ度9例， Ⅲ度4例， Ⅳ度3例;兩組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中血小板減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度11例， Ⅱ度7例， Ⅲ度4例;對照組中血小板減少20例（42.55%）， 其中Ⅰ度10例， Ⅱ度5例， Ⅲ度5例;兩組血小板減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中脫發(fā)10例（21.28%）， 其中Ⅰ度2例， Ⅱ度8例;對照組中脫發(fā)12例（25.53%）， 其中Ⅰ度3例， Ⅱ度9例;兩組脫發(fā)發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究中主要不良反應(yīng)為骨髓抑制， 對于出現(xiàn)明顯骨髓抑制者及時(shí)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子對癥處理， 無中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱病例。需要注意的是， 曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療藥物治療可能會(huì)增加心臟毒副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[10]， 因此在臨床治療前后應(yīng)加強(qiáng)患者的心臟功能的監(jiān)測， 尤其是有心臟疾病史的患者， 從而有效減少毒副作用的發(fā)生。

綜上所述， 曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療乳腺癌的療效優(yōu)于單用多西紫杉醇治療， 且不會(huì)增加中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)等毒副反應(yīng)的發(fā)生， 具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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[收稿日期：2019-05-09]