趙悅淑，馮 曉，王 軍，崔世紅，王 蕊，王夢玲

出生缺陷已成為世界嬰兒死亡、兒童和成人殘疾的主要原因之一。全世界每年大約有500萬出生缺陷嬰兒誕生，85%在發(fā)展中國家，我國是出生缺陷高發(fā)國家[1]。通過妊娠中期血清學相關指標對21-三體、18-三體和神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTD）進行篩查，是目前臨床應用最廣泛的預防出生缺陷的方法。近年研究認為，唐氏篩查不僅能夠預測胎兒非整倍體染色體及NTD的發(fā)生風險，而且對不良妊娠結局的發(fā)生也具有提示作用，但對此仍存在爭議。本研究采用大樣本回顧性研究的方法分析唐氏篩查風險異常與不良妊娠結局的關系，評價其預測不良妊娠結局的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象通過河南省婦幼健康信息管理平臺，選取河南省18個地市1 697家醫(yī)院2017年進行唐氏篩查并結束妊娠的554 751例孕婦作為研究對象，所有檢測醫(yī)院進行統(tǒng)一培訓，檢驗標準進行統(tǒng)一校正，所有孕婦均簽署知情同意書。本研究已獲得鄭州大學第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入和排除標準納入標準：單胎妊娠、預產(chǎn)期年齡在20～34周歲之間。排除標準：輔助生殖技術妊娠、具有唐氏綜合征遺傳史、孕婦妊娠前患有基礎疾病者（如高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、血液疾病、精神意識障礙者）以及因無創(chuàng)DNA或產(chǎn)前有創(chuàng)染色體檢查（如絨毛膜穿刺、羊水穿刺、臍血穿刺等）結果高風險而引產(chǎn)者。

1.3 標本及資料收集于早晨7∶00—9∶00孕婦空腹狀態(tài)下抽取靜脈血3 mL，不抗凝，30 min后3 000 r/min離心5 min，離心半徑20 cm，分離血清，并低溫保存。同時記錄孕婦的年齡、體質(zhì)量、末次月經(jīng)、孕周及孕產(chǎn)史等基本資料。

1.4 篩查方法采用風險分析軟件，依據(jù)產(chǎn)婦的年齡、體質(zhì)量、孕周及血清甲胎蛋白（AFP）水平、游離人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）水平、游離雌三醇（uE3）水平等納入孕婦的唐氏篩查風險值進行計算分析，當風險值T21≥1/270或T18≥1/350或NTD高風險時納入唐氏篩查高風險組（26 247例）；當風險值1/1 000≤T21＜1/270或1/1 000≤T18＜1/350時納入唐氏篩查臨界風險組（47 510例）；當T21＜1/1 000并且T18＜1/1 000并且NTD低風險時納入唐氏篩查低風險組，即對照組（480 994例）。

1.5 觀察指標包括孕婦的預產(chǎn)期年齡、篩查時的體質(zhì)量、分娩孕周及新生兒出生體質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；定性資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況將納入本研究的554 751例孕婦，按預產(chǎn)期年齡分為3個年齡段（20～24歲、25～29歲、30～34歲），結果顯示，隨著年齡的增加，唐氏篩查結果中21-三體及18-三體風險異常所占比例也隨之增加。預產(chǎn)期年齡在25～29歲之間的孕婦，21-三體及18-三體風險異常所占比例高于20～24歲的孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；預產(chǎn)期年齡在30～34歲之間的孕婦，21-三體及18-三體風險異常所占比例高于20～24歲和25~29歲的孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；而3個年齡段的孕婦NTD高風險所占比例差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

分別將各個唐氏篩查風險異常組孕婦篩查時的體質(zhì)量與對照組進行比較，結果顯示，唐氏篩查風險異常組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。見表2。

2.2 唐氏篩查風險異常組與對照組孕婦的不良妊娠結局比較21-三體及18-三體異常組和對照組的流產(chǎn)、早產(chǎn)及足月小樣兒的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；NTD高風險組的妊娠結局中流產(chǎn)、早產(chǎn)及足月小樣兒的發(fā)生率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表3。

3 討論

妊娠中期采用孕婦血清學AFP、游離β-hCG、uE3三聯(lián)指標進行唐氏篩查是目前我國采用的最廣泛、最經(jīng)濟、最安全的篩查方法。母體血清中AFP、游離β-hCG、uE3均來自胎兒或胎盤組織，理論上，通過檢測孕婦血清中的這些指標可以反映胎兒宮內(nèi)發(fā)育狀況及胎盤功能情況。1984年Merkatz等[2]發(fā)現(xiàn)孕婦血清AFP降低與21-三體及18-三體存在一定的關系，而AFP升高與NTD的發(fā)生相關。有研究報道，21-三體胎兒的母體血清hCG升高，18-三體胎兒的母體血清hCG降低，兩者血清uE3降低，血清uE3水平與NTD無關。有許多研究表明，唐氏篩查的結果不僅與胎兒非整倍體染色體及NTD的發(fā)生有關[3]。許多研究發(fā)現(xiàn)唐氏篩查結果異常與妊娠不良結局也有很大關系，例如Baer等[4]的研究發(fā)現(xiàn)高風險孕婦發(fā)生子癇前期、流產(chǎn)、胎兒停育的風險更高；戚紅等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)唐氏篩查高風險與妊娠期高血壓疾病、難免流產(chǎn)、早產(chǎn)以及小于胎齡兒（small for gestational age）存在一定關系；但國外的兩項研究認為血清學篩查與不良妊娠結局的關系并不明確[6-7]。同時，Sritippayawan等[8]研究也并未發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征高風險與妊娠合并癥及并發(fā)癥有明顯相關性。本研究通過多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于NTD高風險的孕婦，其流產(chǎn)、早產(chǎn)及足月小樣兒的發(fā)生率均明顯高于唐氏篩查低風險的孕婦，差異均有統(tǒng)計學意義；而21-三體及18-三體異常組和對照組的流產(chǎn)、早產(chǎn)及足月小樣兒的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?？紤]原因可能是NTD高風險是孕婦血清AFP單一異常升高的結果，而21-三體及18-三體篩查結果異常是孕婦血清AFP、游離β-hCG及uE3綜合作用的結果。

表1 不同預產(chǎn)期年齡段唐氏篩查結果的比較 [n（%）]

表2 各組孕婦篩查時體質(zhì)量的比較 （±s）

表2 各組孕婦篩查時體質(zhì)量的比較 （±s）

注：“-”表示無數(shù)據(jù)。

組別 n 體質(zhì)量（kg） t P對照組 480 994 58.77±6.06 - -21-三體臨界風險 46 031 59.54±7.60 25.353 0.000 21-三體高風險 23 464 59.34±6.90 14.058 0.000 18-三體臨界風險 1 479 59.92±8.61 7.294 0.000 18-三體高風險 2 017 59.97±6.88 8.856 0.000 NTD高風險 766 59.88±9.11 5.090 0.000

還有研究發(fā)現(xiàn)，母體血清AFP、游離β-hCG、uE3異常與不良妊娠結局有一定的相關性。Jelliffe-Pawlowski等[9]、Yuan 等[10]的研究顯示，孕婦血清中游離β-hCG異常升高與妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、小于胎齡兒有關，uE3降低與小于胎齡兒、妊娠期糖尿病有關，并明確妊娠中期血清學篩查有助于發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)的風險。另外，Yuan等[10]的研究還表明AFP的異常升高同時伴隨游離β-hCG水平升高時，胎兒早產(chǎn)的風險會明顯增加。而趙婷婷等[11]的研究表明，AFP和hCG降低與各種不良妊娠結局均無明顯相關性；uE3升高時，除子癇前期風險輕度增加外，其他不良妊娠結局的發(fā)生風險無明顯改變；但AFP、hCG升高以及uE3降低與染色體異常、子癇前期、胎盤粘連/植入等多種胎兒、母體和胎盤不良結局相關，且隨異常標志物數(shù)量增加而相對風險增大。但各項研究中均未提及孕婦血清中AFP降低、游離β-hCG升高及uE3降低與何種妊娠結局有關，因此需要進一步研究和探討。

唐氏篩查中，年齡、體質(zhì)量等也是重要的影響因素。年齡是最早用于產(chǎn)前篩查的指標[12]，孕婦年齡≥35歲時，妊娠中期血清學篩查21-三體的發(fā)生率接近于羊膜腔穿刺所引起胎兒丟失的風險閾值，因此，年齡≥35歲被定義為高齡。目前，預產(chǎn)期年齡≥35歲已不再適用于妊娠中期血清學唐氏篩查，因此，本研究已將預產(chǎn)期年齡≥35歲的孕婦排除在外。盡管如此，本研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，唐氏篩查結果中21-三體及18-三體風險異常所占比例也隨之增加，預產(chǎn)期年齡在25～29歲之間的孕婦，21-三體及18-三體風險異常所占比例高于20～24歲孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；預產(chǎn)期年齡在30～34歲之間的孕婦，21-三體及18-三體風險異常所占比例高于20～29歲孕婦。而對于孕婦的體質(zhì)量，唐氏篩查風險異常組孕婦篩查時的體質(zhì)量均高于唐氏篩查低風險組。

綜上所述，21-三體及18-三體唐氏篩查風險異常對不良妊娠結局的預測作用，有待進一步商榷。而NTD高風險的孕婦在產(chǎn)前檢查中應給予更多的關注，除了嚴密超聲監(jiān)測胎兒神經(jīng)管發(fā)育外，還應關注其他產(chǎn)科指標，加強孕期保健，降低不良妊娠結局的發(fā)生。同時，孕婦的年齡及體質(zhì)量在出生缺陷的預防方面也具有指導意義。

表3 唐氏篩查風險異常組與對照組孕婦不良妊娠結局的比較