周友乾 羅心晨 鄒喜榮 李翠 歐陽帆 尹鳳鳴

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是我國原發(fā)性肝癌的主要病因。HBsAg陰轉(zhuǎn)認(rèn)為是HBV感染者自愈或治愈的標(biāo)準(zhǔn)。然而近期有關(guān)HBsAg陰性的HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌時有報道[1]。本研究系統(tǒng)收集我院近五年來首次診斷原發(fā)性肝癌患者的病歷資料，分析HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌與HBsAg陽性患者臨床特點的異同，為今后該類患者的早期診斷提供參考。

資料與方法

一、一般資料

回顧性收集2014年1月至2019年1月在我院住院首次診斷為原發(fā)性肝癌患者的病歷資料。原發(fā)性肝癌的診斷和分期依據(jù)我國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2017年版相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[2]?；颊呒韧忻鞔_HBV感染史或就診時HBsAg和HBV DNA定量至少有一項陽性考慮為HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌。

二、統(tǒng)計分析

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料率的差異比較采用χ2檢驗，計量資料比較用t檢驗。雙側(cè)檢驗，若P<0.05，則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本情況

共收集有372例在我院首次診斷為原發(fā)性肝癌的患者，其中HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌325例，占87.4%。261例患者有HBV血清標(biāo)志物檢查結(jié)果且既往有明確乙肝病毒感染病史或診斷時HBV DNA定量檢查陽性，其中31例(11.9%)HBsAg陰性。31例HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者HBV血清標(biāo)志物檢查結(jié)果分別為HBsAb陽性8例(25.8%)，HBeAb陽性1例(3.2%)，HBcAb陽性3例(9.7%)，HBsAb和HBcAb陽性1例(3.2%)，HBeAb和HBcAb陽性6例(19.4%)，HBsAb、HBeAb和HBcAb陽性7例(22.6%)，全部為陰性5例(16.1%)。HBsAg陰性患者，除1例患者HBV DNA定量為4.1 lgIU/mL，其余均在4 lgIU/mL以下，HBV DNA定量平均水平為(2.615 9±0.621 2)lgIU/mL，低于HBsAg陽性患者的(4.351 3±1.588 4)lgIU/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。

二、病史信息

如表1所示：31例HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者，年齡最小20歲，最大85歲，平均年齡(66.9±11.4)歲，大于HBsAg陽性原發(fā)性肝癌患者的(58.8±11.1)歲，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；重疊感染丙型肝炎病毒的比例為9.7%，高于HBsAg陽性原發(fā)性肝癌的1.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；而性別比、家族史、飲酒史、糖尿病病史、肝硬化比例和Child分級及抗病毒治療等比例兩組患者間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

三、血清腫瘤標(biāo)志物

如表2所示：HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者血清AFP、CEA、CA199和CA125的水平與HBsAg陽性患者比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

四、血液指標(biāo)

如表3 所示：HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者血生化指標(biāo)中僅球蛋白水平高于HBsAg陽性患者，有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.037)；血細(xì)胞指標(biāo)中，中性粒細(xì)胞數(shù)(P=0.026)和血紅蛋白(P=0.034)有統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 HBsAg陽性與陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者一般病史信息比較

表2 HBsAg陽性與陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌血清腫瘤標(biāo)志物比較

表3 HBsAg陽性與陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者血生化和血細(xì)胞檢查比較

五、 病程分期

如表4所示：HBsAg陽性與陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者病程分期分布無統(tǒng)計學(xué)差異，病灶大小、門靜脈侵犯和肝外轉(zhuǎn)移率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表4 HBsAg陽性與陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者病程分期

兩組患者病程分期比較：χ2=2.145，P=0.829

討 論

本研究首次診斷的原發(fā)性肝癌，HBV相關(guān)性患者占87.4%，提示慢性HBV感染仍然是我國原發(fā)性肝癌的主要病因。HBsAg陰轉(zhuǎn)認(rèn)為是慢性HBV感染者病情進(jìn)展風(fēng)險明顯降低的標(biāo)志[3]，患者和醫(yī)務(wù)人員容易因此放松警惕。近期發(fā)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的慢性HBV感染者仍可能發(fā)展成原發(fā)性肝癌[4]，本研究HBsAg陰性患者占HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者的11.9%，已成為不容忽視的重要組成部分。

Kuang等[5]研究認(rèn)為慢性HBV感染者HBsAg轉(zhuǎn)陰后發(fā)生原發(fā)性肝癌的概率明顯低于HBsAg陽性患者，但仍需進(jìn)行原發(fā)性肝癌篩查，尤其是男性，有肝硬化基礎(chǔ)和年齡大于50歲HBsAg才轉(zhuǎn)陰的患者。本研究女性患者在HBsAg陰性和陽性原發(fā)性肝癌患者中的比例均較低，無明顯差異；HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者的平均年齡約67歲，較HBsAg陽性患者約大8歲；但最年輕的患者僅20歲?？共《局委熆擅黠@降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生率，本研究HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者在診斷前予以抗病毒治療的比例偏低，31例HBsAg陰性患者只有2例診斷前予以抗病毒治療。大部分患者HBsAg陰轉(zhuǎn)考慮為感染過程中機體免疫力增強所致。但HBsAg陰轉(zhuǎn)患者與HBsAg陽性患者比較，有肝硬化基礎(chǔ)的比例、Child分級構(gòu)成、Child評分、總膽汁酸、總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、葡萄糖、凝血酶原時間和血小板等均無明顯差異。提示HBsAg陰轉(zhuǎn)的HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌較HBsAg 陽性患者有肝硬化基礎(chǔ)的比例和肝硬化嚴(yán)重程度并無統(tǒng)計學(xué)差異。但球蛋白水平和中性粒細(xì)胞數(shù)升高及血紅蛋白降低的原因，是否與肝硬化有關(guān)尚不明確。研究結(jié)果提示年輕的隱匿性HBV感染者和無肝硬化基礎(chǔ)的感染者仍有發(fā)展成原發(fā)性肝癌的可能，值得引起重視。Yip等[6]也認(rèn)為HBsAg陰轉(zhuǎn)的HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌較HBsAg 陽性患者具有較好的肝功能和肝臟質(zhì)地，預(yù)后較好。

HBsAg陰性患者與HBsAg陽性患者比較，重疊感染丙型肝炎病毒的比例雖然有統(tǒng)計學(xué)差異，但也僅為9.7%；有飲酒史、糖尿病病史和家族史的比例無統(tǒng)計學(xué)差異。提示HBsAg陰性與HBsAg陽性原發(fā)性肝癌患者的其他致病因素?zé)o明顯差異。推測慢性HBV感染仍然是本研究HBsAg陰轉(zhuǎn)的原發(fā)性肝癌患者的主要致病因素。近期也有文獻(xiàn)[7]報道隱匿性HBV感染是隱源性原發(fā)性肝癌的主要致病因素。本研究31例HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌HBV DNA定量均較低，HBV血清標(biāo)志物檢查17例(54.8%)HBcAb陽性，與文獻(xiàn)報道相符[8],但單純HBsAb陽性和全部陰性者也分別占有25.8% 和16.1%。提示雖然大部分HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者HBcAb陽性，其他各種表現(xiàn)形式都可出現(xiàn)，即使單獨HBsAb陽性也需引起重視。

有研究[9]認(rèn)為HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌病理類型多為膽管細(xì)胞癌，預(yù)后更差。本研究的31例HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌主要依據(jù)增強影像學(xué)檢查診斷，無病理檢查結(jié)果。膽管細(xì)胞癌患者血清CEA、CA199和CA125定量水平高[10]。本研究HBsAg陰性與陽性患者血清腫瘤標(biāo)志AFP、CEA、CA199和CA125定量水平無統(tǒng)計學(xué)差異。也有研究[11]發(fā)現(xiàn)HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌術(shù)后病理檢查結(jié)果與HBsAg陽性患者無明顯差異。因此，HBsAg陰性HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者病理類型構(gòu)成比可能與各地區(qū)慢性HBV感染率等相關(guān)致病因素有關(guān)，仍然值得進(jìn)一步研究。本研究HBsAg陰性患者的病程分期與HBsAg陽性患者無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮與本研究原發(fā)性肝癌診斷均較晚有關(guān)。