劉春艷 談鷹 姬曉偉 謝波

目前我國腦卒中患病人數(shù)已高居世界首位，每年新發(fā)腦卒中240～500萬例次，相比于西方國家，我國腦卒中的發(fā)病年齡有年輕化傾向[1]。近年來中青年腦梗死的發(fā)病率呈上升趨勢，給患者、家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。丁苯酞化學(xué)名稱為消旋-3正丁基苯酞，是近年國內(nèi)開發(fā)的Ⅰ類新藥，被《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[2]推薦用于腦梗死急性期的個體化治療，可較有效改善患者的預(yù)后。目前，丁苯酞治療急性腦梗死患者的療效在多項臨床研究中得到驗證[3-4]，但對中青年急性腦梗死患者的療效尚不明確。本研究旨在探討丁苯酞序貫治療中青年急性腦梗死的臨床療效和安全性，為臨床防治腦血管病提供參考依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年3月至2018年4月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的中青年急性腦梗死患者156例，其中按照診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行一般治療78例（對照組），在一般治療的基礎(chǔ)上給予丁苯酞序貫治療78例（丁苯酞組）。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、發(fā)病時間、首診美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＞0.05），見表 1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診療指南2014》制訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并經(jīng)頭顱CT和磁共振成像檢查確診；（2）年齡 18～50 歲；（3）首次發(fā)病，起病 48h 以內(nèi)；（4）患者沒有意識障礙，生命體征平穩(wěn)；（5）本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者及家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全及其他嚴(yán)重疾病者；（2）患惡性腫瘤者；（3）患嚴(yán)重出血傾向疾病者；（4）患病竇綜合征者；（5）對芹菜過敏者；（6）妊娠期、哺乳期婦女。研究期間失訪10例，其中丁苯酞組4例，對照組6例，失訪時間均在治療14d后。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[2]，兩組患者均給予抗血小板或抗凝、穩(wěn)定斑塊、控制血壓、控制血糖等基礎(chǔ)治療，并根據(jù)病情給予對應(yīng)的康復(fù)治療。丁苯酞組在發(fā)病后48h內(nèi)給予靜脈滴注丁苯酞注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100ml∶25mg/瓶），100ml/次，2 次/d，每次滴注時間不少于50min，2次滴注間隔不少于6h，療程10～14d，使用統(tǒng)一配備的非聚氯乙烯輸液器。此后口服丁苯酞膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1g/粒），2粒/次，3次/d，連續(xù)應(yīng)用至發(fā)病第90天。

1.3 腦動脈側(cè)支循環(huán)開放判斷 分別于治療開始后第7、14天進(jìn)行經(jīng)顱多普勒（TCD）檢查。采用德力凱-9PB型TCD儀，用4MHz探頭經(jīng)顳窗探測雙側(cè)頸內(nèi)動脈終末段、大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈，經(jīng)枕窗探測椎動脈、基底動脈，經(jīng)眼窗探測眼動脈、頸內(nèi)動脈虹吸段。一級側(cè)支循環(huán)包括前交通動脈和后交通動脈，二級側(cè)支循環(huán)有眼動脈。腦動脈側(cè)支循環(huán)開放標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：（1）前交通動脈開放：病變側(cè)大腦前動脈A1段血流方向逆轉(zhuǎn)，對側(cè)A1段血流方向不變，血流速度明顯增快；壓迫對側(cè)頸總動脈病變側(cè)A1段和M1段血流信號明顯減低。（2）后交通動脈開放：病變側(cè)大腦后動脈P1段血流速度較對側(cè)增加20%以上；壓迫對側(cè)頸總動脈病變側(cè)P1段和基底動脈血液流速顯著增加。（3）經(jīng)眼動脈側(cè)支循環(huán)開放：病變側(cè)眼動脈血流方向逆轉(zhuǎn)；壓迫患側(cè)面動脈顳淺動脈流速下降。（4）軟腦膜血管吻合側(cè)支循環(huán)開放：病變側(cè)大腦前動脈A1段或大腦后動脈P1、P2段血流速度較對側(cè)增加35%以上，無血流方向變化。

1.4 臨床癥狀評估 分別于首診時、治療開始后第14、90天NIHSS評分評估神經(jīng)功能障礙程度；于治療開始后第90天采用改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）評分評估神經(jīng)功能障礙康復(fù)程度。定義：治療開始后第90天NIHSS評分0分或1分，并且mRS評分≤2分為預(yù)后良好，反之為預(yù)后不良。

1.5 安全性評估 記錄兩組患者心率、呼吸、血壓、耳溫等生命體征，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，隨訪記錄是否有全身各個系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以 表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦動脈側(cè)支循環(huán)開放情況 丁苯酞組患者治療開始后第7、14天側(cè)支循環(huán)開放的比例均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腦動脈側(cè)支循環(huán)開放情況比較[例（%）]

2.2 兩組患者NIHSS評分和mRS評分比較 兩組患者首診時NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.872，P＞0.05）；丁苯酞組患者治療開始后第14、90天NIHSS評分均較對照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（第 14天：t=3.947，P＜0.01；第 90 天：t=4.339，P＜0.01）。兩組患者治療開始后第14、90天NIHSS評分均較首診時明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（對照組：t=4.140和 7.361，P＜0.01；丁苯酞組：t=8.729 和 10.977，P＜0.01）。兩組患者治療開始后第90天NIHSS評分均較治療開始后第14天明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（對照組：t=2.835，P＜0.05；丁苯酞組：t=2.683，P＜0.05）。丁苯酞組患者治療開始后第90天mRS評分較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.123，P＜0.01），見表3。

表3 兩組患者NIHSS評分和mRS評分比較（分）

2.3 兩組患者預(yù)后情況比較 丁苯酞組患者治療后預(yù)后良好率為56.8%（42/74），明顯高于對照組的36.1%（26/72），差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=6.251，P＜0.05）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 丁苯酞組不良反應(yīng)事件包括轉(zhuǎn)氨酶升高8例，皮疹2例，消化道反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.4%（12/78）；對照組不良反應(yīng)事件包括轉(zhuǎn)氨酶升高5例，皮疹1例，消化道反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.3%（8/78）；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.918，P＞0.05）。發(fā)生不良反應(yīng)的患者均未停藥，給予對癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討論

腦梗死是腦卒中的主要亞型，具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點，已經(jīng)成為中國人群死亡及致殘的最常見病因之一[2]。隨著疾病譜及環(huán)境等因素的改變，腦梗死的發(fā)病呈日益年輕化的趨勢，威脅著中青年人群的生命與健康[1，7]。中青年人群是一個家庭的中堅力量，這部分人發(fā)生腦梗死往往對整個家庭帶來沉重的打擊和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于時間窗及適應(yīng)證的嚴(yán)格限制，多數(shù)患者就診時已經(jīng)失去溶栓及橋接治療的機(jī)會。因此中青年腦梗死急性期的非溶栓或橋接治療值得探討。

丁苯酞為人工合成的消旋正丁基苯酞，是我國自主研發(fā)的新化學(xué)實體藥物。研究表明，丁苯酞作用于腦缺血后病理生理的多個環(huán)節(jié)，具有增加缺血區(qū)腦血流量、促進(jìn)缺血區(qū)能量代謝、縮小缺血后梗死面積、減輕腦水腫和神經(jīng)功能損傷程度等作用，起到抗缺血性腦損傷的作用[8-10]。另有研究表明丁苯酞可使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平增加，從而促進(jìn)神經(jīng)髓鞘再生，改善腦缺血預(yù)后[11]。2007—2009年全國37所國家臨床試驗機(jī)構(gòu)完成了丁苯酞注射液多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、對照Ⅲ期臨床試驗，充分證實了其對急性腦梗死治療的有效性和安全性[3]。最新薈萃分析顯示丁苯酞和腦梗死標(biāo)準(zhǔn)治療藥物組合使用比標(biāo)準(zhǔn)藥物更有效地改善了腦梗死的預(yù)后[12]。然而，目前并未有大型隨機(jī)對照試驗對中青年腦梗死的有效性及安全性進(jìn)行充分分析。本研究選取2016年3月至2018年4月在本院治療的156例腦梗死患者作為研究對象，分析丁苯酞序貫治療中青年急性腦梗死患者的臨床療效以及安全性，以期為中青年腦梗死患者提供一項有效的臨床救治手段，盡可能促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)和預(yù)后的改善。

本研究顯示，丁苯酞組患者治療開始后第14、90天NHISS評分均較對照組明顯降低，治療開始后第90天mRS評分較對照組明顯降低，提示丁苯酞序貫治療能顯著改善中青年腦梗死患者的神經(jīng)功能和日常生活能力。Marks等[13]研究表明腦動脈側(cè)支循環(huán)良好的患者其腦梗死體積、溶栓及血管內(nèi)介入治療后再灌注情況明顯優(yōu)于腦動脈側(cè)支循環(huán)不良的患者，這類患者具有較好的預(yù)后。近年研究顯示，丁苯酞通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長子因子蛋白和信使RNA的表達(dá)，抑制血小板源性生長因子介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖從而抑制血管壁重構(gòu)，促進(jìn)新生血管的形成，最終挽救了缺血半暗帶的腦細(xì)胞[14-15]并改善了腦動脈側(cè)支循環(huán)。與這些研究結(jié)果一致，本研究運用TCD檢查發(fā)現(xiàn)，丁苯酞組患者腦動脈側(cè)支循環(huán)開放的比例明顯高于對照組，充分提示丁苯酞能促進(jìn)患者腦動脈側(cè)支循環(huán)的建立，從而改善患者的預(yù)后。

綜上所述，丁苯酞序貫治療能較好地改善中青年腦梗死的腦動脈側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，具有良好的臨床療效，值得大力推廣。