趙輝 吳慧娟 陳清清 鄭貞蒼

高血糖在危重癥患者中非常常見，并且已被證實與病死率、感染發(fā)生率的增加和住院時間的延長有關。因此，為了避免持續(xù)性高血糖的危害，頻繁監(jiān)測血糖水平已成為重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）治療的一部分。van den Berghe等[1]研究表明，將危重癥患者的血糖目標控制在≤6.1mmol/L，能降低患者的病死率。然而，NICE-SUGAR研究顯示強化胰島素治療可導致病死率顯著增加，這可能與強化血糖控制后嚴重低血糖發(fā)生率的增加有關[2]。根據(jù)不同隨機對照試驗的爭議性結果，近年來提出了“血糖功能紊亂”這一新概念[3]。危重癥患者因血糖功能紊亂發(fā)生率及其對預后的影響均高于普通住院患者，受到越來越多的關注[3]。Krinsley等[4]研究表明，危重癥患者即使是出現(xiàn)輕度低血糖，即血糖＜3.9mmol/L，也會顯著增加其病死率。2年后Krinsley等[5]另一項研究指出，既往有糖尿病史的危重癥患者可能受益于更高的血糖控制目標；也就是說，在應用正常血糖標準控制目標時，糖尿病患者可能出現(xiàn)相對性低血糖（relative hypoglycemia，RHG），也將導致患者的不良預后。本研究通過入院時獲得的糖化血紅蛋白（HbA1C）水平來預估患者的病前平均血糖水平（estimated average glucose，eAG），探討綜合ICU中危重癥患者RHG的發(fā)生率及RHG對患者臨床預后的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年9月1日至2018年8月31日臺州恩澤醫(yī)療中心（集團）恩澤醫(yī)院、路橋醫(yī)院ICU收治的成年患者93例，其中恩澤醫(yī)院65例，路橋醫(yī)院28 例。納入標準：（1）年齡 18～85 周歲；（2）既往診斷糖尿病的患者；（3）無糖尿病病史，但HbA1C≥7.0%的患者；（4）在 ICU 治療≥72h；（5）記錄入院后 72h的血糖水平至少12次。排除標準：（1）糖尿病酮癥酸中毒患者；（2）高滲性非酮癥糖尿病昏迷患者；（3）妊娠患者；（4）腫瘤晚期患者；（5）資料不全患者。

1.2 方法 所有患者采集靜脈血，采用AU 5800全自動生化分析系統(tǒng)（美國貝克曼庫爾特公司）測定血糖水平；入院時采用HLC-723G8全自動糖化血紅蛋白分析儀（日本東曹株式會社）測量HbA1C，根據(jù)計算公式：eAG（mmol/L）＝1.59×HbA1C（%）-2.59，來評估患者的eAG[6]。主管護士負責監(jiān)測血糖水平，主管醫(yī)生按照2012年重癥患者靜脈胰島素血糖控制指南推薦意見負責調(diào)整胰島素治療方案，血糖＞8.3mmol/L則進行干預，維持血糖低于該水平。開始干預治療后每小時復查血糖1次，盡量避免血糖＞10mmol/L或＜3.9mmol/L[7]。血糖水平低于病前eAG超過30%的被定義為單個RHG事件。血糖水平＜2.8mmol/L稱為絕對低血糖[8]。計算并記錄所有患者RHG事件的數(shù)目。發(fā)生RHG事件的患者為觀察組，未發(fā)生RHG事件的患者為對照組。根據(jù)RHG發(fā)生次數(shù)進行分級，Ⅰ級為1～2個RHG事件，Ⅱ級為3～4個RHG事件，Ⅲ級為＞4個RHG事件。所有患者基礎治療一致，均按照指南及專家共識等積極處理原發(fā)疾病，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，控制感染，維持血流動力學和生命體征穩(wěn)定等治療。預后方面，評估所有患者入院、新發(fā)器官功能指標及相關預后指標，用以評估RHG對危重病患者預后的影響。

1.3 觀察指標 所有患者入ICU后均記錄一般信息，包括性別、年齡、入ICU原因等；常規(guī)測量身高、體重，計算體重指數(shù)（BMI）；根據(jù)器官衰竭序貫評分（SOFA）中呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝臟、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟各系統(tǒng)評分總和≥2分確定入ICU時存在的器官功能障礙；采用急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）評估病情嚴重程度[9]；采用格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale,GCS）評估患者的意識。收集所有患者的臨床結果，包括住院病死率、住院時間、住ICU時間、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）發(fā)生情況、住院期間器官功能障礙發(fā)生情況、膿毒性休克、腎臟替代治療和機械通氣等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以M（P25，P75）表示，發(fā)生與未發(fā)生RHG事件兩組患者比較采用Mann-Whitney U檢驗；不同RHG分級3組患者比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 發(fā)生與未發(fā)生RHG事件兩組患者一般臨床資料比較 93例患者中，發(fā)生RHG事件35例，發(fā)生率為37.6%。其中Ⅰ級16例，Ⅱ級13例，Ⅲ級6例。即觀察組35例，對照組58例。兩組患者性別、年齡、BMI、入ICU原因、APACHEⅡ評分、既往糖尿病病史、入ICU時器官功能障礙等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。但觀察組患者血糖水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表 1。

2.2 發(fā)生與未發(fā)生RHG事件兩組患者臨床預后比較觀察組患者住院病死率、MODS發(fā)生率、入院3d內(nèi)昏迷程度（GCS評分降低）、腎臟替代治療率均高于對照組，住院時間和住ICU時間均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均 P＜0.05），見表 2。

2.3 不同RHG分級3組患者血糖水平比較 RHGⅠ、Ⅱ、Ⅲ級患者血糖水平分別為 5.4（4.9，5.9）、5.8（5.5，6.8）和7.0（6.3，8.3）mmol/L，RHGⅢ級患者血糖水平遠高于 RHGⅠ、Ⅱ級患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.4 不同RHG分級3組患者臨床預后比較 RHGⅢ級患者住ICU時間長于RHGⅠ、Ⅱ級患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均 P＜0.05），見表 3。

3 討論

盡管近年來血糖功能紊亂引起了越來越多的關注，但是基于評估eAG的RHG概念仍然不是很流行。本研究發(fā)現(xiàn)在綜合ICU內(nèi)，危重癥患者合并RHG時病死率、MODS發(fā)生率、入院3d內(nèi)昏迷程度（GCS評分降低）、住院時間、住ICU時間均明顯增加。這提示RHG患者往往有著更差的預后。進一步亞組分析表明，RHGⅢ級患者住ICU時間長于其他兩組，而3組病死率、住院時間和MODS發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義，這可能是由于RHGⅢ級患者樣本量過小，后期可能需要更進一步的研究來論證RHG的嚴重程度與預后的相關性。在動物試驗中，Arbelaez等[10]發(fā)現(xiàn)血糖從5mmol/L下降到3.6mmol/L（降低28%），即可觸發(fā)低血糖應激反應，其特點是隨著時間的延長，胰高血糖素和腎上腺素濃度增加，顯著降低低血糖癥狀并增加背中線丘腦的突觸活動。此外30%的降低幅度也對應著非糖尿病患者從正常血糖到低血糖的變化[11]。因此，本研究將血糖降低30%作為臨床相關的截斷值，并據(jù)此定義RHG。

表1 發(fā)生與未發(fā)生RHG事件兩組患者一般臨床資料比較

表2 發(fā)生與未發(fā)生RHG事件兩組患者臨床預后比較

表3 不同RHG分級3組患者臨床預后比較

盡管本研究并未按照強化胰島素治療方案來進行血糖控制，但研究中患者RHG的發(fā)生可能仍然主要歸因于過量胰島素治療。胰島素治療尤其是強化的血糖控制，經(jīng)常被報道與低血糖的發(fā)生有關。有研究表明，10%的患者檢測到絕對低血糖，并且它與危重癥患者的病死率增加有關[12]。在NICE-SUGAR研究中，強化對照組3 016例患者中有206例檢測到嚴重低血糖（定義為＜2.2mmol/L），而常規(guī)對照組3 014例患者中有15例檢測到嚴重低血糖，接受強化胰島素治療的患者的高病死率可能與此有很大關系。在上述兩項研究中，患者血糖低于指定數(shù)值則定義為低血糖。然而，由于糖尿病是ICU患者的常見并存疾病，糖尿病患者的低血糖閾值應與入院前血糖水平正常的患者不同。因此，有必要定義一種相對的低血糖水平，以避免低估低血糖的發(fā)生率，特別是在有明確糖尿病史的患者中。

低血糖從多方面對危重癥患者產(chǎn)生有害影響甚至可能直接導致患者死亡[13]。已知低血糖可導致自主神經(jīng)功能損害、器官血流改變、Q-T間期改變、白細胞活化、血管收縮和細胞因子釋放，所有這些變化均可影響危重癥患者的預后[14-16]。根據(jù)既往研究，心血管系統(tǒng)是最容易受到影響的系統(tǒng)，這與后續(xù)對NICE-SUGAR研究的數(shù)據(jù)庫的分析結果一致，NICE-SUGAR研究發(fā)現(xiàn)中度至重度低血糖患者因分布性休克死亡的風險顯著增加。此外，他們的研究結果還顯示在糖尿病患者和無糖尿病患者的亞組分析中，兩組低血糖發(fā)生率和病死率的關系相似，這可能與忽視了糖尿病患者RHG的影響有關。遺憾的是，上述研究中沒有一項測量HbA1C以估計患者的病前eAG，因此不能進行進一步的分析。

Di Muzio等[8]的研究比較了糖尿病患者中的寬松性血糖控制和嚴格性血糖控制指標，并使用了RHG的概念。結果表明寬松性血糖管理的患者在住院期間RHG事件發(fā)生率和胰島素使用量均明顯減少。他們還建議，急速降低血糖至正常水平而非發(fā)病前平均水平可能對合并糖尿病的危重癥患者造成一定的傷害，但兩組臨床結果比較無統(tǒng)計學差異。本研究明確表明，RHG的發(fā)生與危重癥患者的臨床預后差有關，因此控制RHG的發(fā)生具有一定的臨床意義。

本研究有如下局限性。首先，它是一個單中心的回顧性研究，樣本量相對較小，觀測時間較短；其次，每例患者在治療過程中血糖控制目標不統(tǒng)一，這可能對結果造成較大影響。因此，今后需要通過進一步的前瞻性研究來探討減少RHG事件對危重癥患者預后的影響。此外，RHG的概念雖然有堅實的理論基礎，但目前尚未被全球接受，因此本研究的臨床意義需要后續(xù)的實踐來證實。

總之，RHG在危重癥患者中發(fā)生率較高，且與更差的臨床預后（高病死率、高MODS發(fā)生率、更長的住ICU時間）密切相關。對危重癥患者設定個體化的血糖控制目標來防止RHG事件的發(fā)生以改善患者的預后將是這個方向的研究重點。