趙輝 吳慧娟 陳清清 鄭貞蒼

高血糖在危重癥患者中非常常見，并且已被證實(shí)與病死率、感染發(fā)生率的增加和住院時(shí)間的延長有關(guān)。因此，為了避免持續(xù)性高血糖的危害，頻繁監(jiān)測血糖水平已成為重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）治療的一部分。van den Berghe等[1]研究表明，將危重癥患者的血糖目標(biāo)控制在≤6.1mmol/L，能降低患者的病死率。然而，NICE-SUGAR研究顯示強(qiáng)化胰島素治療可導(dǎo)致病死率顯著增加，這可能與強(qiáng)化血糖控制后嚴(yán)重低血糖發(fā)生率的增加有關(guān)[2]。根據(jù)不同隨機(jī)對照試驗(yàn)的爭議性結(jié)果，近年來提出了“血糖功能紊亂”這一新概念[3]。危重癥患者因血糖功能紊亂發(fā)生率及其對預(yù)后的影響均高于普通住院患者，受到越來越多的關(guān)注[3]。Krinsley等[4]研究表明，危重癥患者即使是出現(xiàn)輕度低血糖，即血糖＜3.9mmol/L，也會顯著增加其病死率。2年后Krinsley等[5]另一項(xiàng)研究指出，既往有糖尿病史的危重癥患者可能受益于更高的血糖控制目標(biāo)；也就是說，在應(yīng)用正常血糖標(biāo)準(zhǔn)控制目標(biāo)時(shí)，糖尿病患者可能出現(xiàn)相對性低血糖（relative hypoglycemia，RHG），也將導(dǎo)致患者的不良預(yù)后。本研究通過入院時(shí)獲得的糖化血紅蛋白（HbA1C）水平來預(yù)估患者的病前平均血糖水平（estimated average glucose，eAG），探討綜合ICU中危重癥患者RHG的發(fā)生率及RHG對患者臨床預(yù)后的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年9月1日至2018年8月31日臺州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院、路橋醫(yī)院ICU收治的成年患者93例，其中恩澤醫(yī)院65例，路橋醫(yī)院28 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 18～85 周歲；（2）既往診斷糖尿病的患者；（3）無糖尿病病史，但HbA1C≥7.0%的患者；（4）在 ICU 治療≥72h；（5）記錄入院后 72h的血糖水平至少12次。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病酮癥酸中毒患者；（2）高滲性非酮癥糖尿病昏迷患者；（3）妊娠患者；（4）腫瘤晚期患者；（5）資料不全患者。

1.2 方法 所有患者采集靜脈血，采用AU 5800全自動生化分析系統(tǒng)（美國貝克曼庫爾特公司）測定血糖水平；入院時(shí)采用HLC-723G8全自動糖化血紅蛋白分析儀（日本東曹株式會社）測量HbA1C，根據(jù)計(jì)算公式：eAG（mmol/L）＝1.59×HbA1C（%）-2.59，來評估患者的eAG[6]。主管護(hù)士負(fù)責(zé)監(jiān)測血糖水平，主管醫(yī)生按照2012年重癥患者靜脈胰島素血糖控制指南推薦意見負(fù)責(zé)調(diào)整胰島素治療方案，血糖＞8.3mmol/L則進(jìn)行干預(yù)，維持血糖低于該水平。開始干預(yù)治療后每小時(shí)復(fù)查血糖1次，盡量避免血糖＞10mmol/L或＜3.9mmol/L[7]。血糖水平低于病前eAG超過30%的被定義為單個(gè)RHG事件。血糖水平＜2.8mmol/L稱為絕對低血糖[8]。計(jì)算并記錄所有患者RHG事件的數(shù)目。發(fā)生RHG事件的患者為觀察組，未發(fā)生RHG事件的患者為對照組。根據(jù)RHG發(fā)生次數(shù)進(jìn)行分級，Ⅰ級為1～2個(gè)RHG事件，Ⅱ級為3～4個(gè)RHG事件，Ⅲ級為＞4個(gè)RHG事件。所有患者基礎(chǔ)治療一致，均按照指南及專家共識等積極處理原發(fā)疾病，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，控制感染，維持血流動力學(xué)和生命體征穩(wěn)定等治療。預(yù)后方面，評估所有患者入院、新發(fā)器官功能指標(biāo)及相關(guān)預(yù)后指標(biāo)，用以評估RHG對危重病患者預(yù)后的影響。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者入ICU后均記錄一般信息，包括性別、年齡、入ICU原因等；常規(guī)測量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）；根據(jù)器官衰竭序貫評分（SOFA）中呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝臟、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟各系統(tǒng)評分總和≥2分確定入ICU時(shí)存在的器官功能障礙；采用急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）評估病情嚴(yán)重程度[9]；采用格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale,GCS）評估患者的意識。收集所有患者的臨床結(jié)果，包括住院病死率、住院時(shí)間、住ICU時(shí)間、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）發(fā)生情況、住院期間器官功能障礙發(fā)生情況、膿毒性休克、腎臟替代治療和機(jī)械通氣等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，發(fā)生與未發(fā)生RHG事件兩組患者比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；不同RHG分級3組患者比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生與未發(fā)生RHG事件兩組患者一般臨床資料比較 93例患者中，發(fā)生RHG事件35例，發(fā)生率為37.6%。其中Ⅰ級16例，Ⅱ級13例，Ⅲ級6例。即觀察組35例，對照組58例。兩組患者性別、年齡、BMI、入ICU原因、APACHEⅡ評分、既往糖尿病病史、入ICU時(shí)器官功能障礙等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。但觀察組患者血糖水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表 1。

2.2 發(fā)生與未發(fā)生RHG事件兩組患者臨床預(yù)后比較觀察組患者住院病死率、MODS發(fā)生率、入院3d內(nèi)昏迷程度（GCS評分降低）、腎臟替代治療率均高于對照組，住院時(shí)間和住ICU時(shí)間均長于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 2。

2.3 不同RHG分級3組患者血糖水平比較 RHGⅠ、Ⅱ、Ⅲ級患者血糖水平分別為 5.4（4.9，5.9）、5.8（5.5，6.8）和7.0（6.3，8.3）mmol/L，RHGⅢ級患者血糖水平遠(yuǎn)高于 RHGⅠ、Ⅱ級患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.4 不同RHG分級3組患者臨床預(yù)后比較 RHGⅢ級患者住ICU時(shí)間長于RHGⅠ、Ⅱ級患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 3。

3 討論

盡管近年來血糖功能紊亂引起了越來越多的關(guān)注，但是基于評估eAG的RHG概念仍然不是很流行。本研究發(fā)現(xiàn)在綜合ICU內(nèi)，危重癥患者合并RHG時(shí)病死率、MODS發(fā)生率、入院3d內(nèi)昏迷程度（GCS評分降低）、住院時(shí)間、住ICU時(shí)間均明顯增加。這提示RHG患者往往有著更差的預(yù)后。進(jìn)一步亞組分析表明，RHGⅢ級患者住ICU時(shí)間長于其他兩組，而3組病死率、住院時(shí)間和MODS發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于RHGⅢ級患者樣本量過小，后期可能需要更進(jìn)一步的研究來論證RHG的嚴(yán)重程度與預(yù)后的相關(guān)性。在動物試驗(yàn)中，Arbelaez等[10]發(fā)現(xiàn)血糖從5mmol/L下降到3.6mmol/L（降低28%），即可觸發(fā)低血糖應(yīng)激反應(yīng)，其特點(diǎn)是隨著時(shí)間的延長，胰高血糖素和腎上腺素濃度增加，顯著降低低血糖癥狀并增加背中線丘腦的突觸活動。此外30%的降低幅度也對應(yīng)著非糖尿病患者從正常血糖到低血糖的變化[11]。因此，本研究將血糖降低30%作為臨床相關(guān)的截?cái)嘀?，并?jù)此定義RHG。

表1 發(fā)生與未發(fā)生RHG事件兩組患者一般臨床資料比較

表2 發(fā)生與未發(fā)生RHG事件兩組患者臨床預(yù)后比較

表3 不同RHG分級3組患者臨床預(yù)后比較

盡管本研究并未按照強(qiáng)化胰島素治療方案來進(jìn)行血糖控制，但研究中患者RHG的發(fā)生可能仍然主要?dú)w因于過量胰島素治療。胰島素治療尤其是強(qiáng)化的血糖控制，經(jīng)常被報(bào)道與低血糖的發(fā)生有關(guān)。有研究表明，10%的患者檢測到絕對低血糖，并且它與危重癥患者的病死率增加有關(guān)[12]。在NICE-SUGAR研究中，強(qiáng)化對照組3 016例患者中有206例檢測到嚴(yán)重低血糖（定義為＜2.2mmol/L），而常規(guī)對照組3 014例患者中有15例檢測到嚴(yán)重低血糖，接受強(qiáng)化胰島素治療的患者的高病死率可能與此有很大關(guān)系。在上述兩項(xiàng)研究中，患者血糖低于指定數(shù)值則定義為低血糖。然而，由于糖尿病是ICU患者的常見并存疾病，糖尿病患者的低血糖閾值應(yīng)與入院前血糖水平正常的患者不同。因此，有必要定義一種相對的低血糖水平，以避免低估低血糖的發(fā)生率，特別是在有明確糖尿病史的患者中。

低血糖從多方面對危重癥患者產(chǎn)生有害影響甚至可能直接導(dǎo)致患者死亡[13]。已知低血糖可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能損害、器官血流改變、Q-T間期改變、白細(xì)胞活化、血管收縮和細(xì)胞因子釋放，所有這些變化均可影響危重癥患者的預(yù)后[14-16]。根據(jù)既往研究，心血管系統(tǒng)是最容易受到影響的系統(tǒng)，這與后續(xù)對NICE-SUGAR研究的數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果一致，NICE-SUGAR研究發(fā)現(xiàn)中度至重度低血糖患者因分布性休克死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。此外，他們的研究結(jié)果還顯示在糖尿病患者和無糖尿病患者的亞組分析中，兩組低血糖發(fā)生率和病死率的關(guān)系相似，這可能與忽視了糖尿病患者RHG的影響有關(guān)。遺憾的是，上述研究中沒有一項(xiàng)測量HbA1C以估計(jì)患者的病前eAG，因此不能進(jìn)行進(jìn)一步的分析。

Di Muzio等[8]的研究比較了糖尿病患者中的寬松性血糖控制和嚴(yán)格性血糖控制指標(biāo)，并使用了RHG的概念。結(jié)果表明寬松性血糖管理的患者在住院期間RHG事件發(fā)生率和胰島素使用量均明顯減少。他們還建議，急速降低血糖至正常水平而非發(fā)病前平均水平可能對合并糖尿病的危重癥患者造成一定的傷害，但兩組臨床結(jié)果比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究明確表明，RHG的發(fā)生與危重癥患者的臨床預(yù)后差有關(guān)，因此控制RHG的發(fā)生具有一定的臨床意義。

本研究有如下局限性。首先，它是一個(gè)單中心的回顧性研究，樣本量相對較小，觀測時(shí)間較短；其次，每例患者在治療過程中血糖控制目標(biāo)不統(tǒng)一，這可能對結(jié)果造成較大影響。因此，今后需要通過進(jìn)一步的前瞻性研究來探討減少RHG事件對危重癥患者預(yù)后的影響。此外，RHG的概念雖然有堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，但目前尚未被全球接受，因此本研究的臨床意義需要后續(xù)的實(shí)踐來證實(shí)。

總之，RHG在危重癥患者中發(fā)生率較高，且與更差的臨床預(yù)后（高病死率、高M(jìn)ODS發(fā)生率、更長的住ICU時(shí)間）密切相關(guān)。對危重癥患者設(shè)定個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)來防止RHG事件的發(fā)生以改善患者的預(yù)后將是這個(gè)方向的研究重點(diǎn)。