鐘巧妮，李敏，上官小芳，趙麗，程似錦，張程亮

[1.武漢大學中南醫(yī)院，武漢 430071；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢 430030；3.華中科技大學同濟醫(yī)學院藥學院，武漢 430030；4.湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應監(jiān)測中心，武漢 430071；5.長江職業(yè)學院醫(yī)藥護理學院，武漢 430064]

奧沙利鉑(oxaliplatin ，OXA)是繼順鉑、卡鉑后的第3代鉑類抗腫瘤藥，因其毒性低抗瘤譜廣，常與其他抗腫瘤藥如氟尿嘧啶或伊立替康聯(lián)合用于結直腸癌、胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤的治療[1]。近年來，隨著該藥在臨床的廣泛應用，其不良反應報道也逐漸增多，嚴重的不良反應甚至危及生命，給臨床使用該藥物帶來一定挑戰(zhàn)[2]。然而，目前國內外對于奧沙利鉑安全性多為個案報道或短期且患者數(shù)量有限的回顧分析[3-4]，也有在臨床研究中評價療效的同時關注其安全性[5]，但是基于數(shù)據(jù)庫的大量奧沙利鉑發(fā)生藥品不良反應/事件(ADR/ADE)的研究報道少見。筆者通過收集湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應監(jiān)測中心2012—2018年間奧沙利鉑所致ADR/ADE數(shù)據(jù)進行分析，進一步探討其ADR/ADE發(fā)生的規(guī)律和特點，為臨床安全使用奧沙利鉑提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 數(shù)據(jù)收集自湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應監(jiān)測中心2012年1月—2018年12月期間有關奧沙利鉑所致ADR/ADE的報告，剔除數(shù)據(jù)重復、錄入錯誤或者患者ADR/ADE相關重要信息不全而無法進行分析的報告，共得到1627份報告。

1.2統(tǒng)計學方法 采用歸類統(tǒng)計法對數(shù)據(jù)中患者性別、年齡、給藥途徑、用藥原因、ADR/ADE發(fā)生時間、ADR/ADE累及系統(tǒng)-器官及所涉及的臨床癥狀和不良反應類型的轉歸情況進行分析。

2 結果

2.1不同年份 奧沙利鉑所致ADR/ADE報告情況，結果見圖1。2012—2018年，奧沙利鉑所致ADR/ADE報告數(shù)量呈上升趨勢，2018年報告的數(shù)量幾乎是2012年的4倍。

圖1 不同年份奧沙利鉑所致ADR/ADE報告情況

Fig.1 Reports of OXA-induced ADR/ADE in different years

2.2患者年齡與性別分布 1 627例奧沙利鉑所致ADR/ADE中，女701例(43.09%)，男926例(56.91%)。年齡12～101歲。發(fā)生不良反應患者主要集中在41～80歲中老年人群(93.11%)，見表1。

2.3不同臨床診斷患者用藥情況 奧沙利鉑所致ADR/ADE患者以腸癌(61.22%)、胃癌(23.54%)為主，少量肝癌、宮頸癌和肺癌患者亦有不良反應發(fā)生，見表2。

表1 奧沙利鉑所致ADR/ADE患者年齡與性別分布

Tab.1 Distribution of gender and age of the patients with OXA-induced ADR/ADE

例

表2 奧沙利鉑所致ADR/ADE患者的臨床診斷

Tab.2 Clinical diagnosis of the patients with OXA-induced ADR/ADE

疾病類型例數(shù)構成比/%腸癌99661.22胃癌38323.54肝癌784.79宮頸癌321.97肺癌271.66食管癌181.11胰腺癌150.92不詳784.79合計 1 627100.00

2.4奧沙利鉑所致ADR/ADE給藥途徑分析 本文涉及的1627例，給藥途徑主要分為5種，包括靜脈滴注、靜脈注射、泵內注射、肝動脈灌注、腹膜腔內給藥，其中以靜脈滴注為主。見表3。

表3 不同給藥途徑奧沙利鉑所致ADR/ADE情況

Tab.3 Administration route of OXA-induced ADR/ADE

給藥途徑例數(shù)構成比/%靜脈滴注1 06465.40靜脈注射603.69泵內注射80.49肝動脈灌注90.55腹膜腔內給藥30.18不詳48329.69合計1 627100.00

2.5ADR/ADE發(fā)生時間分布 1627例奧沙利鉑所致ADR/ADE報告中，297例ADR/ADE發(fā)生時間描述不明確，有明確記錄ADR/ADE發(fā)生時間的有1330例，結果見表4。

2.6ADR/ADE累計系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn) 參考《WHO藥品不良反應術語集》的分類標準[6]，將報告中1 627例ADR/ADE進行分類并計算構成比，結果見表5。因奧沙利鉑所致ADR/ADE可累及多種器官系統(tǒng)，故而系統(tǒng)器官損傷總量和臨床表現(xiàn)總數(shù)大于1 672總報告數(shù)。奧沙利鉑所致ADR/ADE所累及的系統(tǒng)-器官包括胃腸系統(tǒng)損傷(53.74%)、血液系統(tǒng)損傷(17.78%)、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷(12.13%)等。主要臨床表現(xiàn)有惡心、嘔吐、腹瀉、運動障礙、白細胞減少、貧血、變態(tài)反應等，嚴重的可引起呼吸抑制、過敏性休克、死亡。

表4 奧沙利鉑所致ADR/ADE發(fā)生時間分布情況

Tab.4 Distribution of occurrence time ofOXA-induced ADR/ADE

發(fā)生時間例數(shù)構成比/%0～5 min261.60>5～30 min855.22>30～60 min17710.88>1～24 h39824.46>1～7 d50631.10>7 d1388.48不詳29718.25合計1 627100.00

2.7奧沙利鉑所致嚴重ADR/ADE情況 嚴重ADR/ADE報告共225例，統(tǒng)計結果見表6。主要有嚴重的骨髓抑制、嚴重消化器官損傷、過敏性休克、呼吸困難等。對于嚴重ADR/ADE經(jīng)及時給予相應的干預治療后，27例痊愈，165例好轉，有1例患者死亡。

2.8ADR/ADE分級及轉歸情況 根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心的評估標準[7]，將1 627例ADR/ADE報告進行分級。其中一般ADR/ADE有1 402例(86.17%)，嚴重ADR/ADE有225例(13.83%)。通過查閱相關文獻及藥品說明書，確定新的嚴重ADR/ADE有21例(1.29%)，包括胸悶、抽搐、肝硬化、靜脈曲張、門靜脈高壓、咽喉麻木、小細胞低色素性貧血、失眠、低鉀血癥。ADR/ADE轉歸情況：1 499例不良反應在及時采取相應治療措施后痊愈或好轉，36例患者在給予治療后未好轉，3例患者出現(xiàn)后遺癥。1例患者在使用后先是出現(xiàn)惡心、嘔吐、白細胞和血小板數(shù)值下降的癥狀，隨后不良反應加重，最終死亡。其余88例患者情況不詳。見表7。

3 討論

奧沙利鉑作為第3代鉑類抗腫瘤藥，相對卡鉑、順鉑具有較好的療效，目前廣泛應用于結、直腸癌和胃癌、非小細胞肺癌等癌癥的治療。盡管其對腫瘤作用效果顯著，但臨床治療過程中也伴隨著各種不良反應的出現(xiàn)。

本研究數(shù)據(jù)表明，ADR/ADE患者中男女比例為1.32：1。需要注意的是，中老年患者可能更易發(fā)生嚴重ADR/ADE，如表6中所示，年齡多集中于41～80歲中老年人群，比例高達89.78%。一方面，可能由于奧沙利鉑適用腫瘤人群的發(fā)病本身集中于中老年[8]，另一方面因為中老年人肝腎功能相對降低導致藥物代謝緩慢，易在體內堆積等系列病理生理特點也可導致奧沙利鉑相關ADR/ADE多發(fā)[9]。提示醫(yī)護人員在臨床工作中應密切監(jiān)測高齡患者使用奧沙利鉑的臨床反應，做好相應處理措施，最大程度保證患者安全用藥。

表5 奧沙利鉑所致ADR/ADE累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

表6 奧沙利鉑所致嚴重ADR/ADE情況

表7 奧沙利鉑所致ADR/ADE類型與轉歸情況

奧沙利鉑臨床使用多為靜脈給藥，但在臨床實際使用中，還存在泵內注射、肝動脈灌注、腹膜腔內給藥等多種給藥方式，雖然從本文結果中可知靜脈給藥ADR/ADE較為多見，但因其他給藥方式在臨床實際中的占比未知，仍然無法忽視相關給藥方式帶來的風險。尤其在不同給藥方式中，滴注速度不同也可能引發(fā)奧沙利鉑的潛在傷害。例如，研究表明長時間低濃度持續(xù)的靜脈滴注奧沙利鉑可減少患者不良反應的發(fā)生，尤其是變態(tài)反應的發(fā)生[10]。結合本研究和上述相關文獻報道，提示應關注奧沙利鉑非靜脈給藥方式的安全性，尤其應開展大樣本人群的真實世界觀察，以便獲取更加準確的證據(jù)。

本文發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑所致ADR/ADE可發(fā)生在用藥過程各個時段，但構成比有明顯差異。其中506例發(fā)生在用藥1～7 d，說明相當一部分患者在用藥結束后一段時間甚至出院后才可能產生ADR/ADE。文獻亦報道，奧沙利鉑所引起的慢性神經(jīng)毒性潛伏期較長，可在用藥7 d后出現(xiàn)[8-11]。因此提示臨床使用該藥后需要針對患者做好用藥宣教和出院后隨訪，以保證及時發(fā)現(xiàn)一些可能的遲發(fā)型不良反應。

本研究結果還發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑所致ADR/ADE中，尤以胃腸道毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)毒性以及變態(tài)反應為主，基本與國內外研究報道一致[12-13]。值得注意的是，近年來由于變態(tài)反應等嚴重不良反應的多發(fā)，給臨床上使用奧沙利鉑帶來了一定挑戰(zhàn)。KIM等[14]研究奧沙利鉑變態(tài)反應臨床特征，發(fā)現(xiàn)以過敏性休克最為突出。本研究中發(fā)現(xiàn)相應報告中患者過敏性休克常出現(xiàn)較為迅速，病情嚴重，可危及患者生命，需要引起高度重視。目前奧沙利鉑變態(tài)反應的確切機制尚不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)既往食物藥物過敏史的患者較無過敏史的患者更容易發(fā)生變態(tài)反應[15]，本研究統(tǒng)計ADR/ADE報告中亦存在既往食物、其他藥物過敏史患者出現(xiàn)奧沙利鉑過敏的病例。亦有文獻報道患者既往出現(xiàn)輕微變態(tài)反應，而后續(xù)化療再次使用奧沙利鉑出現(xiàn)過敏性休克的案例[16-17]。因此，提示醫(yī)護工作者在患者用藥前要詢問患者既往食物、藥物過敏史，同時在奧沙利鉑化療過程中密切監(jiān)測患者可能出現(xiàn)的，即使是輕度的癥狀，以避免后續(xù)嚴重不良事件發(fā)生。根據(jù)目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，輕度的變態(tài)反應不影響藥物使用，可采取低濃度持續(xù)靜脈滴注的措施繼續(xù)治療[18]；但對于發(fā)生輕中度過敏的患者，再次使用時給予糖皮質激素、抗組胺藥物等預處理后可以順利完成后續(xù)化療；對于嚴重變態(tài)反應患者，且奧沙利鉑治療證實對其有效時，通過脫敏治療可使患者能夠繼續(xù)從中獲益[19]。

奧沙利鉑所致程度較輕的ADR/ADE可在用藥結束后自行緩解。對于較為嚴重的胃腸道反應可在化療前給予預防性藥物，如地塞米松、異丙嗪、格拉司瓊等，可有效減輕不良反應[20]。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應為奧沙利鉑在鉑類藥物中一個獨具特征的不良反應，其主要表現(xiàn)為急性神經(jīng)毒性和慢性神經(jīng)毒性[21-22]。奧沙利鉑的血液系統(tǒng)損傷，如貧血、中性粒細胞減少和血小板減少等癥狀，應及時采取相應措施。研究表明若出現(xiàn)嚴重中性粒細胞、血小板減少需停用奧沙利鉑至癥狀改善，并調整相應劑量[13-16，18-19]。

本研究時間跨度較長，數(shù)據(jù)量較大，可為臨床工作人員使用奧沙利鉑治療提供一定的參考。然而也存在一定的局限性：本研究為回顧性研究，研究數(shù)據(jù)來自湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應監(jiān)測中心，上報數(shù)據(jù)不包含奧沙利鉑使用人群的總數(shù)，因此不能得出ADR/ADE的人群發(fā)生率，未能從整體上分析ADR/ADE的發(fā)生情況；由于部分病例缺失ADR/ADE發(fā)生的具體時間，本研究中ADR/ADE發(fā)生時間可能與真實情況稍有差距；還有部分患者治療后轉歸情況不詳，不能完全真實反映奧沙利鉑不良反應預后結果。因此亦建議醫(yī)務人員在發(fā)現(xiàn)和上報奧沙利鉑等藥物的ADR/ADE時，需對患者情況進行詳細記錄和跟蹤上報，以利于完整反映該藥ADR/ADE的發(fā)生特點，更好地為臨床治療決策者提供依據(jù)。