吳汀溪，余俊先，邢云利，趙志剛

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)保中心，北京 100050)

近年來，隨著老齡化進(jìn)程的加快，我國慢病患者數(shù)目不斷增加，據(jù)統(tǒng)計我國慢病患者占總?cè)丝诘?0%，76%～89%老年人患有慢性疾病[1]，人均患病2～3種[2]，近25%老年人需同時服用4～6種藥物[3]。老年人因共病多，治療方案復(fù)雜，多重用藥現(xiàn)象嚴(yán)重等原因是藥物相關(guān)性問題(drug-related problems， DRPs)發(fā)生的高危人群。多項研究表明，DRPs在影響治療效果的同時，還加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成醫(yī)療資源浪費[4]，DRPs管理已成為國內(nèi)外藥學(xué)服務(wù)的重要內(nèi)容之一。

歐洲藥學(xué)監(jiān)護(hù)網(wǎng)絡(luò)(Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE)是國際上常用的DRPs分類系統(tǒng)，適用于門診、住院和社區(qū)，應(yīng)用范圍廣。該分類系統(tǒng)將DRPs歸納為3類問題，并對發(fā)生原因進(jìn)行全面、詳細(xì)的描述，對干預(yù)措施和結(jié)果進(jìn)行評價，是一個非常全面、規(guī)范的評價系統(tǒng)。國外研究證實，臨床藥師應(yīng)用PCNE分類系統(tǒng)可促進(jìn)慢病患者合理用藥[5]。筆者在本文通過臨床藥師應(yīng)用PCNE(8.03版)分類系統(tǒng)對藥學(xué)監(jiān)護(hù)中典型案例DRPs進(jìn)行分析，探討PCNE分類系統(tǒng)在老年慢病患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)中的作用。

1 病例分析

1.1病例1 患者，男，59歲。肌酐清除率46.5 mL·min-1，主因“慢性心功能不全急性加重”入院。入院時血壓103～96/63～57 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率120～130次·min-1。住院期間用藥：異煙肼片300 mg，qd；利福平膠囊450 mg，qd；鹽酸乙胺丁醇片750 mg，qd；吡嗪酰胺片2片，tid；地高辛片0.125 mg，qd；琥珀酸美托洛爾緩釋片95 mg，qd?；颊咝穆势欤紤]到患者血壓較低，既往有Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，心內(nèi)科醫(yī)師會診建議加用鹽酸伊伐布雷定片7.5 mg，bid，但心率仍為110次·min-1，醫(yī)生咨詢臨床藥師。

分析：臨床藥師發(fā)現(xiàn)該患者存在DRP 1個，伊伐布雷定與利福平存在明顯藥物相互作用。該患者患有伴心動過速的慢性心力衰竭急性加重，給予β受體阻斷藥琥珀酸美托洛爾控制心室率是合理的。琥珀酸美托洛爾在慢性心力衰竭患者最大劑量為每日190 mg[6]，但因患者既往有Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，且血壓較低，不宜用到最大劑量。而伊伐布雷定可通過特異性抑制竇房結(jié)細(xì)胞If電流，達(dá)到減慢心率、提高心力衰竭患者對β受體阻斷藥的耐受性，強(qiáng)化心率，治療方案合理。但伊伐布雷定通過細(xì)胞色素P4503A4(cytochrome P4503A4，CYP3A4)酶代謝，與肝藥酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，如利福平聯(lián)用時，會導(dǎo)致藥效降低，Lexicomp藥物相互作用分級為X級，可以顯著降低伊伐布雷定的血藥濃度從而減弱其控制心率的作用。按照PCNE分類系將該DRP歸屬于治療安全(P2)中可能存在藥物不良事件(P2.1)，原因是藥物選擇(C1)中藥物-藥物聯(lián)用不適宜(C1.4)。臨床藥師建議:①請胸科醫(yī)師會診是否可以調(diào)整抗結(jié)核方案，利福噴丁代替利福平，利福噴丁是CYP3A4的中效誘導(dǎo)劑，Lexicomp藥物相互作用分級為C級，對伊伐布雷定降低心率的作用影響相對小。②患者腎功能不全，血清肌酐清除率46.5 mL·min-1，建議監(jiān)測地高辛血藥濃度。醫(yī)生接受臨床藥師建議，給予利福噴丁膠囊450 mg，每周一次代替利福平片，其余治療藥物不變，患者心率可降至90次·min-1以下。地高辛血藥濃度1.3 ng·mL-1，無需調(diào)整劑量。

1.2病例2 患者，男，89歲，鼻飼患者。主因“血壓波動”入院。住院期間服用：骨化三醇膠丸0.25 μg，qd；利伐沙班片10 mg ，qd；雷貝拉唑腸溶片，qd；阿托伐汀鈣片20 mg，qd；阿司匹林腸溶片100 mg，qd；硝酸異山梨酯緩釋片60 mg，qd；葉酸片5 mg，qd；復(fù)合維生素B片1片，tid；乳果糖口服溶液20 mL，qd；阿卡波糖片50 mg，tid。

分析：該鼻飼患者存在DRPs 2個。一是治療安全性中(P2)可能存在藥物不良事件(P2.1)，分析原因是由于藥物劑型中(C2)部分藥物劑型不適宜(2.1)。如該鼻飼患者服用的骨化三醇膠丸內(nèi)容物為油狀，不易與稀釋液混勻，鼻飼給藥會吸附在管內(nèi)，進(jìn)入人體劑量減少，且難以清潔；雷貝拉唑腸溶片、阿司匹林腸溶片和單硝酸異山梨酯緩釋片為特殊劑型，研碎會破壞其腸溶或緩釋作用，使藥物在胃內(nèi)提前釋放或藥物迅速全部釋放，生物利用度減小或增加不良反應(yīng)發(fā)生率。乳果糖口服液的滲透壓較高，應(yīng)稀釋后入飼管。二是該患者服用葉酸和復(fù)合維生素B片，屬于(P3)中不必要的藥物治療(P3.2)，原因為藥物選擇(C1)中無指征用藥(C1.3)。臨床藥師建議：①將雷貝拉唑腸溶片替換為艾司奧美拉唑腸溶片，后者是由腸溶微球制成，可溶于溫水中入飼管；②將阿司匹林腸溶片替換為氯吡格雷；③將單硝酸異山梨酯緩釋片更換為單硝酸異山梨酯普通片20 mg，bid；④暫停用骨化三醇膠丸；⑤停用葉酸片和復(fù)合維生素B片。醫(yī)生接受臨床藥師建議。

1.3病例3 患者，男，76歲，主因“下消化道出血”入院?；颊咭?guī)律服用3種抗栓藥6個月：阿司匹林腸溶片100 mg，qd；氯吡格雷片75 mg，qd；利伐沙班片2.5 mg，bid；此前未曾有出血癥狀，醫(yī)生咨詢臨床藥師是否存在藥物相互作用導(dǎo)致出血。

分析：該患者冠脈支架術(shù)后、持續(xù)性心房顫動，房顫卒中風(fēng)險CHA2DS2-VASc評分為6分，宜長期口服抗凝藥預(yù)防血栓；出血風(fēng)險HAS-BLED評分為3分，屬于出血高風(fēng)險人群。醫(yī)生采用小劑量新型口服抗凝藥利伐沙班聯(lián)合雙抗治療12個月，此治療方案是合理的。臨床藥師詢問后發(fā)現(xiàn)患者住院前1個月服用具有活血功能的中藥湯劑，查看處方后發(fā)現(xiàn)湯藥中含有三七成分，有研究表明，三七可抑制血小板聚集，減少血栓素A2生成[7]，有活血功效，增加出血風(fēng)險。PCNE分析時該病例DRP為治療安全(P2)中可能存在藥物不良事件(P2.1)，分析原因與藥物-草藥聯(lián)用不適宜(C1.4)和患者濫用藥物有關(guān)(C7.3)。臨床藥師建議：停用中草藥湯劑，上報藥物不良事件，并對患者加強(qiáng)教育，提示患者加用藥物時一定要咨詢醫(yī)生或藥師。

1.4病例4 患者，女，76歲。肌酐清除率38.35 mL·min-1，主因“肺部感染”入院。住院期間：降壓治療，纈沙坦膠囊80 mg，bid；硝苯地平控釋片30 mg，bid；下肢深靜脈血栓治療，達(dá)比加群酯110 mg，bid；抗感染治療，萬古霉素1 g，bid，未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

分析：臨床藥師根據(jù)PCNE分類系統(tǒng)可以確定該患者存在DRPs 3個。一是硝苯地平為控釋制劑，可通過膜調(diào)控的推拉滲透泵原理在24 h內(nèi)近似恒速釋放藥物，應(yīng)每日給藥一次。此外，我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)纈沙坦用于高血壓治療時，應(yīng)每日給藥一次，每日給藥兩次屬于超說明書用藥。該DRP屬于治療安全(P2)中可能存在藥物不良事件(P2.1)，原因為劑量選擇(C3)中給藥頻次過高(C3.4)。二是國內(nèi)尚未批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于治療或預(yù)防深靜脈血栓，該DRP屬于其他問題(P3)中無治療指征(P3.2)，原因為藥物選擇(C1)中選藥不適宜(C1.1)，建議改為利伐沙班片，考慮患者存在嚴(yán)重腎功能不全，會延長主要經(jīng)腎臟代謝的抗凝藥物半衰期，增加出血風(fēng)險，推薦利伐沙班片15 mg，每日一次隨餐服用[8]，同時建議患者每3個月檢查腎功能，評估出血風(fēng)險。三是萬古霉素未根據(jù)患者肌酐清除率進(jìn)行劑量調(diào)整，且無血藥濃度監(jiān)測。肌酐清除率為20～50 mL·min-1，萬古霉素建議起始劑量0.5 g，每12～24 h一次[9]，該患者劑量過高，且對于老年腎功能不全患者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行藥物治療濃度監(jiān)測。該DRP屬于治療安全性(P2)中的可能存在藥物不良事件(P2.1)，原因為藥物劑量(C3)中的藥物劑量過高(C3.2)。藥師向醫(yī)生反饋上述DRPs，醫(yī)生接受并執(zhí)行。

PCNE分類系統(tǒng)對4例老年慢病患者DRPs的分析情況匯總見表1。

表1 4例老年慢病患者DRPs分析及干預(yù)情況

Tab.1 Analysis and intervention of DRPs in four elderly patients with chronic diseases

分類問題病例1病例2病例3病例4問題 P1治療效果P1.3無治療指征---+ P2治療安全P2.1可能存在藥物不良事件++++ P3其他P3.2不必要的藥物治療-+-+原因 C1藥物選擇C1.1選藥不適宜---+C1.3無指征用藥-+--C1.4藥物-藥物/草藥聯(lián)用不適宜+-+- C2藥物劑型C2.1藥物劑型不適宜-+-- C3劑量選擇C3.2藥物劑量過高---+C3.4給藥頻次過多---+ C7患者相關(guān)C7.3患者濫用藥物--+-干預(yù) 11醫(yī)生層面11.2醫(yī)生咨詢藥師+-+-11.3藥師干預(yù)建議++++ 12患者層面12.4告知家人或看護(hù)--+- 14其他干預(yù)14.2不良反應(yīng)上報--+-

“+”是；“-”否。

“+”yes；“-”no.

2 討論

本研究4個病例中涉及的患者均為老年住院患者，存在患者疾病種類多，多重用藥等現(xiàn)象，住院期間發(fā)生DRPs 1～3個。按照PCNE系統(tǒng)分類后發(fā)現(xiàn)，老年慢病患者發(fā)生的DRPs集中在治療安全性和進(jìn)行不必要的藥物治療2個方面，主要與藥物選擇、劑量選擇和藥物劑型不適宜有關(guān)，與國外研究結(jié)果大致相似[10]；1例DRPs與患者相關(guān)。分析原因，隨著臨床?？苹潭鹊奶岣撸t(yī)生在跨?？朴盟幏矫婵赡艽嬖诓蛔?，加之對藥物劑型不熟悉，往往會忽略劑型對藥物有效性、安全性的影響，對部分治療窗窄、毒副作用較大的藥物未能進(jìn)行藥物治療監(jiān)測，實施個體化用藥。此外部分患者存在服用不必要藥物、濫用中草藥湯劑、營養(yǎng)品、保健品等潛在問題，在增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時，更易發(fā)生藥物不良事件，甚至導(dǎo)致住院，造成不必要的醫(yī)療資源浪費，藥師在加強(qiáng)患者用藥教育的同時，可與醫(yī)生溝通，實施藥物精減，針對老年患者或生存預(yù)期較短的患者，抓住諸多病患中的主要矛盾，減少或停用無明確指征或不必要的藥物，優(yōu)化藥物治療[11]。

上述病例中有2例患者均發(fā)生藥物-藥物/草藥聯(lián)用不適宜。臨床中醫(yī)生更注重疾病診治，遵循相關(guān)疾病指南用藥，但在對共病較多、需多種藥物治療的患者制定藥物治療方案時，往往忽略藥物間潛在的相互作用，藥師可參照藥物說明書，借助老年潛在不適宜用藥評估工具和Lexicomp藥物相互作用分級，識別對臨床有意義的藥物相互作用，避免或減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

目前，國內(nèi)尚缺乏統(tǒng)一系統(tǒng)評估藥師開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程中發(fā)現(xiàn)的DRPs，采用合理的系統(tǒng)記錄監(jiān)護(hù)發(fā)現(xiàn)的DRPs不僅是藥學(xué)服務(wù)的重要組成部分，更能有效幫助藥師快速判斷、處理治療中可能存在的問題，使藥學(xué)監(jiān)護(hù)更加規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)。國際上最常用的分類系統(tǒng)是PCNE和Strand，PCNE系統(tǒng)將DRPs劃分為6大類，與Strand系統(tǒng)將DRPs劃分為8大類相比，相對簡單易行，且適用范圍廣。臨床藥師借助該系統(tǒng)可及時判斷藥學(xué)監(jiān)護(hù)中是否存在DRPs，并在不同層面實施適宜的藥學(xué)干預(yù)，切實體現(xiàn)臨床藥學(xué)服務(wù)價值。國內(nèi)一項對791例患有慢阻肺和腦卒中的住院患者的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，PCNE分類系統(tǒng)有助于藥師在實施藥學(xué)監(jiān)護(hù)中發(fā)現(xiàn)DRPs[12]；瑞士一項研究結(jié)果也顯示，97.8%的DRPs可以通過 PCNE系統(tǒng)進(jìn)行分類，可減少DRPs 近1/3，節(jié)約用藥成本[13]。DRPs的干預(yù)多由臨床藥師完成，PCNE系統(tǒng)在使用時需先判斷DRPs發(fā)生的原因，而誘因條目較多，因此需臨床藥師熟悉PCNE系統(tǒng)才能準(zhǔn)確迅速對DRPs進(jìn)行分類。同時，醫(yī)院藥學(xué)監(jiān)護(hù)自動化技術(shù)的實施也有助于減少臨床藥師填寫錄入DRPs的時間[14]，增加與醫(yī)生互動的便捷性。

本研究中臨床藥師通過PCNE系統(tǒng)對藥學(xué)監(jiān)護(hù)中的DRPs問題、原因、干預(yù)進(jìn)行詳細(xì)分類，從藥物選擇、劑量劑型調(diào)整、與患者相關(guān)的藥物不良事件等方面進(jìn)行監(jiān)護(hù)，精簡優(yōu)化治療方案，醫(yī)生干預(yù)接受度較高，在實現(xiàn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式的精準(zhǔn)化和標(biāo)準(zhǔn)化的同時，更有效提高用藥合理性，保障患者用藥安全。PCNE系統(tǒng)的運用使得臨床藥師在臨床實際工作中的作用變得更加明晰，也為臨床藥師今后工作的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展提供幫助。