張 皓，李 琳，呂發(fā)金

CT 引導(dǎo)下的經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)（percutaneous transthoracic needle biopsy, PTNB）由于微創(chuàng)、簡(jiǎn)便和診斷準(zhǔn)確率高，是肺癌的一種重要診斷工具[1]。但它仍是一種侵入性的檢查方式，會(huì)出現(xiàn)氣胸和肺出血，還會(huì)有呼吸困難、咯血、血胸、空氣栓塞等并發(fā)癥。國(guó)內(nèi)外研究并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)也較多[2-3]，如對(duì)穿刺器械的研究分析、同軸針技術(shù)的應(yīng)用等[4]，都是為了盡量降低并發(fā)癥的發(fā)生率，但是鮮有建立并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型的報(bào)道[5]。隨著科技的發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)的革新，機(jī)器學(xué)習(xí)算法等人工智能對(duì)人類(lèi)疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)或診斷已成為熱點(diǎn)。本研究旨在探索應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法的Fisher 判別，初步構(gòu)建CT 引導(dǎo)下PTNB 并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型，為臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

納入2016 年至2018 年，在我院接受CT 引導(dǎo)下的PTNB 的患者227 例，男142 例，女85 例，年齡為18 ～82 歲，平均（61±12）歲。按時(shí)間先后順序，將有病理確診或隨訪結(jié)果證實(shí)的前187 例用于構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，后40 例用于預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用測(cè)試。納入標(biāo)準(zhǔn)：穿刺路徑需經(jīng)過(guò)肺組織的腫塊或結(jié)節(jié)。排除標(biāo)準(zhǔn)：穿刺路徑無(wú)需經(jīng)過(guò)肺組織的縱隔或貼胸膜的病灶。臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、咯痰，痰中帶血或咯血，以及胸痛，部分為偶然發(fā)現(xiàn)，無(wú)明顯臨床癥狀。左、右肺單發(fā)病灶分別為97 和104 例，兩肺多發(fā)病灶共有26 例。病灶大小=（長(zhǎng)徑+短徑）/2，為0.5～7.0 cm，平均（3.8±1.3） cm。所有患者術(shù)前均被告知PTNB 的作用和風(fēng)險(xiǎn)，并簽署手術(shù)知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 完善患者的術(shù)前常規(guī)檢查，排除肺穿刺禁忌證及不能耐受或無(wú)法配合手術(shù)者，例如心肺功能差，凝血功能明顯異常，劇烈咳嗽不能控制者或有精神疾患者。術(shù)前行CT 增強(qiáng)掃描，應(yīng)用1 mm 的CT 薄層圖像觀察肋間動(dòng)脈，以及穿刺路徑和病灶周緣血管支氣管的走行情況。參考增強(qiáng)掃描，靶點(diǎn)設(shè)定在強(qiáng)化明顯的病灶實(shí)性部分，避開(kāi)液化壞死區(qū)，結(jié)合前述血管和支氣管的走行，選擇適宜的穿刺層面和穿刺點(diǎn)來(lái)制定合理的穿刺路線，規(guī)劃初步的穿刺角度和深度。

1.2.2 手術(shù)方式 在患者的體表用簡(jiǎn)易定位器標(biāo)記好穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒鋪巾后應(yīng)用利多卡因作好皮膚及壁層胸膜的局麻，利用CT 掃描做引導(dǎo)，根據(jù)具體情況，掃描層厚選擇5 mm、3 mm 及1.5 mm，并盡量縮小CT 的掃描范圍。在胸膜外調(diào)整好18 G 同軸穿刺針的角度和方向，再平穩(wěn)而快速地突破胸膜后刺中病灶，部分病灶位置較深和病灶較小，或毗鄰重要組織結(jié)構(gòu)時(shí)，需通過(guò)分次進(jìn)針的方式，觀察和修正穿刺路線，直至靶點(diǎn)，應(yīng)用巴德全自動(dòng)活檢槍取材2～3 次，根據(jù)病灶部位和大小，選取檢材長(zhǎng)度為1.5 cm 或2.2 cm。術(shù)后行CT 平掃，包含穿刺區(qū)域和心臟，了解有無(wú)并發(fā)癥。

1.2.3 術(shù)后處理 活檢取出的組織條用15%甲醛液瓶盛裝后送檢病理科。術(shù)后由護(hù)士護(hù)送患者輪椅或推車(chē)返回病房，囑患者臥床休息2～4 h，避免劇烈咳嗽和跑跳等運(yùn)動(dòng)，定時(shí)監(jiān)測(cè)患者的基本生命體征。

1.2.4 數(shù)據(jù)收集 將CT 引導(dǎo)下PTNB 的小標(biāo)本病理結(jié)果，與外科手術(shù)切除后的病理結(jié)果，和非手術(shù)治療病例的追蹤調(diào)查結(jié)果，進(jìn)行對(duì)照比較。統(tǒng)計(jì)PTNB 病例的臨床資料，術(shù)中和術(shù)后記錄，包含并發(fā)癥情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包。連續(xù)性變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。分類(lèi)資料采用例數(shù)和百分比表示。前187 例并發(fā)癥的單因素分析使用χ2檢驗(yàn)，選取有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)入二元logistic 回歸分析，采用后退剔除法（α進(jìn)= 0.05, α剔= 0.10）。納入前187 例有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的并發(fā)癥危險(xiǎn)因素指標(biāo)，構(gòu)建Fisher 判別函數(shù)，采用交叉核實(shí)法核算模型的誤差概率，后40 例進(jìn)入模型實(shí)踐和測(cè)評(píng)。顯著性水平設(shè)置為α = 0.05。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果

187 例肺部病變PTNB 術(shù)后的小標(biāo)本組織病理結(jié)果顯示，惡性腫瘤136 例位于首位，占比72.7%，主要為腺癌68 例（36.4%）和鱗癌36 例（19.3%），其次是小細(xì)胞肺癌14 例（7.5%），轉(zhuǎn)移瘤和未分化癌分別為9 例（4.8%）和7 例（3.7%）；其后降序依次排列為，感染性病變42 例（22.46%），未明確診斷5 例（2.67%），良性腫瘤4 例（2.1%）。對(duì)照比較顯示，在PTNB 術(shù)后小標(biāo)本的51 例非惡性腫瘤的病理診斷中，11 例后來(lái)被確診為肺癌，還有1 例未明確診斷者在經(jīng)過(guò)1 年的追蹤隨訪后考慮為結(jié)核瘤。本組的PTNB 小標(biāo)本病理組織切片的診斷正確率為93.6%（175/187）。

2.2 并發(fā)癥情況

187 例中發(fā)生并發(fā)癥48 例，占總例數(shù)的25.7%。氣胸29 例（15.5%），含呼吸困難3 例（1.6%）；肺出血26 例（13.9%），含咯血8 例（4.3%）；氣胸合并肺出血7例（3.7%）。無(wú)血胸和空氣栓塞等其他并發(fā)癥。后40 例中并發(fā)癥共發(fā)生9 例，占總例數(shù)的22.5%，其中氣胸6 例，肺出血3 例。

2.3 危險(xiǎn)因素分析

單因素的卡方檢驗(yàn)（表 1）和多因素的二元logistic 回歸分析（表 2）顯示，并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素有病灶的大小，是否合并肺氣腫等疾病，病灶中心距離膈面的短徑，穿刺肺組織的深度，穿刺胸膜的角度，穿刺的時(shí)間和次數(shù)，性別、年齡、病灶部位（含左右和上中下）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

設(shè)定X1 =病灶大小、X2 =合并肺氣腫等、X3 =病灶中心距離膈面短徑、X4 =穿刺深度、X5 =穿刺胸膜角度、X6 =穿刺時(shí)間、X7=穿刺次數(shù)，陽(yáng)性設(shè)值為1，陰性設(shè)值為0，設(shè)值參考表 2，構(gòu)建判別函數(shù)，所得非標(biāo)準(zhǔn)化Fisher 判別公式為Z = 1.531X1+1.531X2+ 2.123X3 + 1.390X4 + 1.564X5 + 0.903X6 +1.716X7 - 3.114，群組重心函數(shù)分別為并發(fā)癥（無(wú)）= 0 和函數(shù)值=-0.569，以及并發(fā)癥= 1和函數(shù)值=1.597（表 3），判別界值為0.514。

表 1 并發(fā)癥的單因素分析

表 2 并發(fā)癥的logistic 回歸多因素分析

表 3 并發(fā)癥的Fisher 判別函數(shù)值

2.5 預(yù)測(cè)模型的測(cè)評(píng)

通過(guò)交叉核實(shí)法得出187 例的總誤判率是10.2%，符合率（準(zhǔn)確率）是89.8%，48 例并發(fā)癥中有7 例誤判為無(wú)并發(fā)癥，敏感度（真陽(yáng)性率）為85.4%，139 例無(wú)并發(fā)癥中有12 例誤判為有并發(fā)癥，特異度（真陰性率）為91.4%（表 4）。227 例中的后40例帶入預(yù)測(cè)模型中實(shí)踐，測(cè)評(píng)結(jié)果：總的誤判率是7.5%，符合率是92.5%。9 例中并發(fā)癥中有1 例誤判為無(wú)并發(fā)癥，靈敏度為88.9%，31 例無(wú)并發(fā)癥中有2 例誤判為有并發(fā)癥，特異度為93.5%。

表 4 交叉核實(shí)法診斷Fisher 判別結(jié)果分析表

3 討論

肺癌發(fā)病率位居全球首位，且有逐年遞增的趨勢(shì)，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，肺部小結(jié)節(jié)的早期確診[6]，以及肺癌的一些非手術(shù)治療需要病理學(xué)依據(jù)，而CT 引導(dǎo)下的PTNB 能夠幫助臨床盡早施行精準(zhǔn)醫(yī)療[7-8]，對(duì)患者的預(yù)后具有重要影響。本次研究中PTNB 診斷正確率為93.6%，顯示它具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。但PTNB 時(shí)常伴有并發(fā)癥，近年來(lái)有研究描述其總體發(fā)生率為18.4%～24.5%[9]，常見(jiàn)的肺出血和氣胸的發(fā)生率分別是8.7%～52.5%和8.5%～36.4%，而另一份肺穿刺活檢的meta 分析顯示，常見(jiàn)并發(fā)癥的發(fā)生率分別為氣胸17.9%～51.8%和咯血10.5%～19.4%[10]。其間的數(shù)值差異很大，值得深入研究，以盡量降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

本次研究的危險(xiǎn)因素分析指標(biāo)參考了歷史文獻(xiàn)資料，所以病灶大小和是否合并肺氣腫等疾病，以及穿刺的深度、次數(shù)和時(shí)間，與既往很多研究結(jié)果近似[1-3,5-6,9,11]。有研究認(rèn)為年齡也是并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，但注意到肺氣腫患者在60 歲以上的老人年多見(jiàn)，即年齡和肺氣腫在logistic 回歸分析中可能存在共線性問(wèn)題，所以應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估這個(gè)因素。穿刺路徑若有肺氣腫或肺大泡，易在穿刺時(shí)出現(xiàn)壁破裂，進(jìn)而發(fā)生氣胸。肺部炎癥則因?yàn)椴∽儏^(qū)域炎性充血、組織水腫，在切割取檢時(shí)肺出血的概率較正常肺組織高。病灶的大小和并發(fā)癥呈負(fù)相關(guān)性；①靶點(diǎn)越小，穿刺難度增加，特別是對(duì)于呼吸活動(dòng)度大或者配合度差的患者，穿刺的次數(shù)和時(shí)間易被動(dòng)增加；②小結(jié)節(jié)樣病灶周?chē)蠖及@有供血或引流小血管，易被肺穿刺活檢誤傷；③取檢小結(jié)節(jié)病灶時(shí)，活檢針的組織切割槽最小選擇為1.5 cm，正常肺組織易被納入并造成切割損傷。穿刺深度越深，損傷的肺組織越多，并發(fā)癥發(fā)生概率增加，而肺血管的分布是由肺門(mén)密集向外周發(fā)散，管徑由粗變細(xì)，深部病灶的穿刺遠(yuǎn)較外周的所致血管損傷的概率更大。穿刺次數(shù)和時(shí)間分別作為危險(xiǎn)因素之一，其原因和穿刺深度相似，簡(jiǎn)言之，肺組織被侵入過(guò)多。

穿刺胸膜的角度和病灶中心距離膈面的短徑與并發(fā)癥發(fā)生，偶有文獻(xiàn)提及[12-13]。本研究參考并納入其為PTNB 并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示這些指標(biāo)也是并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。人體在呼吸時(shí)，肺組織是以肺門(mén)為中心，循環(huán)而規(guī)律的進(jìn)行著收縮和膨脹運(yùn)動(dòng)，垂直或小角度穿刺胸膜，順著肺血管走行方向的進(jìn)針，順應(yīng)肺組織呼吸運(yùn)動(dòng)軌跡，胸膜和肺內(nèi)血管的損傷概率相對(duì)小，而大角度的斜行穿刺會(huì)增加對(duì)胸膜和肺組織的牽拉力，增加并發(fā)癥發(fā)生概率，同時(shí)斜行的路徑一般會(huì)使針道的損傷范圍相應(yīng)增大，所以避免大角度穿刺可以相對(duì)減少并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。還有重力作用對(duì)肺組織和血流灌注的影響，各處肺泡充氣量不同，肺底部大于尖部，肺間質(zhì)的彈性也具有一定差異[13]。同時(shí)，根據(jù)觀察，靠近膈面的肺底部結(jié)節(jié)，其呼吸動(dòng)度在2.5～3.5 cm。通過(guò)訓(xùn)練和控制患者的呼吸，選擇患者平靜呼吸狀態(tài)下的呼氣末期，或保持在患者的同一呼吸時(shí)相的分步進(jìn)針，可以降低呼吸運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的動(dòng)度影響。

表 5 Fisher 判別直觀顯示10 例樣本的并發(fā)癥發(fā)生概率，輔助臨床工作

既往文獻(xiàn)對(duì)CT 引導(dǎo)下PTNB 并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的研究，多限于陳列出各種單因素或/和多因素的分析結(jié)果，鮮有構(gòu)建一套評(píng)估系統(tǒng)的報(bào)道[5]。本次研究納入有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，探索性的嘗試通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法，訓(xùn)練樣本187 例，初步構(gòu)建Fisher判別函數(shù)，結(jié)果顯示預(yù)測(cè)模型擁有較高的準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度，分別為89.8%、85.4%、91.4%。應(yīng)用后40 例實(shí)踐，三者分別為92.5%、88.9%、93.5%，證實(shí)模型的運(yùn)行可靠有效。我們注意到該模型在并發(fā)癥的預(yù)測(cè)概率＞85%時(shí)，錯(cuò)判率僅為2/35（5.7%），預(yù)測(cè)概率＞70%時(shí)，錯(cuò)判率為4/35（10.3%），表現(xiàn)優(yōu)異，但預(yù)測(cè)概率在50%附近時(shí)，由于非“無(wú)”即“有”的二分類(lèi)評(píng)判原則，易發(fā)生錯(cuò)判，錯(cuò)判率高達(dá)6/13（46.2%），所以需要了解它的原理，注意靈活應(yīng)用[14]。

Fisher 判別是一種多元統(tǒng)計(jì)分析方法，其基本思路是通過(guò)將多維空間中的樣本和總體投影轉(zhuǎn)化為一維數(shù)值，構(gòu)建一維數(shù)據(jù)的線性函數(shù)。假設(shè)已知A、B 兩類(lèi)觀察對(duì)象，納入有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，分別記錄為X1、X2、X3 Xn，得到線性函數(shù)組合Z =C1X1 + C2X2 + C3X3 + + CnXn，將并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素賦值后代入公式，逐例計(jì)算各自的函數(shù)值Z，再根據(jù)個(gè)案距離母體的親疏程度進(jìn)行判別，既根據(jù)Z值離A、B 兩類(lèi)群組重心的距離遠(yuǎn)近，從而歸入離得最近的群組。例如，當(dāng)某個(gè)案的判別函數(shù)值Z 值靠近A 類(lèi)別重心時(shí)，判為A 類(lèi)，Z 值靠近B 類(lèi)別重心時(shí)，判為B 類(lèi)，A 與B 類(lèi)別重心的中點(diǎn)為判別界值。它借用了一元方差分析的理念，其優(yōu)勢(shì)在于根據(jù)組間與組內(nèi)的均方差之比最大的原則來(lái)進(jìn)行判別，換言之，最大化的縮小同類(lèi)各樣本的差異和擴(kuò)大異類(lèi)各樣本的差異，使它們倆的比率達(dá)到最大，所以可以獲得很高的判別準(zhǔn)確率。然后采用交叉核實(shí)法計(jì)算Fisher 判別的誤判概率，它又被稱(chēng)為“刀切法”，是指假設(shè)總體樣本數(shù)量為n，按序剔除其中的一個(gè)樣本，用余下的樣本量（n-1）建立判別函數(shù)，再用模型去分析和判別這個(gè)被剔除的樣本，并且每個(gè)樣本逐一重復(fù)，這樣n 次后完成一個(gè)循環(huán)，充分收集每個(gè)樣品的信息，然后建立判別函數(shù)和進(jìn)行驗(yàn)證，其預(yù)測(cè)能力優(yōu)于傳統(tǒng)的ARS 和列線圖模型[15]。

表 5 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包示例了10 個(gè)樣本，評(píng)估得分從-3.11 361 至3.46 205 不等，與之相對(duì)應(yīng)的并發(fā)癥預(yù)測(cè)概率從0.00 017%至99.888%不等。據(jù)此，可以根據(jù)患者和穿刺靶點(diǎn)的具體情況，得到直觀的并發(fā)癥預(yù)測(cè)概率值，便于醫(yī)患交流PTNB 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。從Fisher 判別模型中，可以注意到，病灶的大小和部位，以及合并肺氣腫等疾病屬客觀存在的危險(xiǎn)因素，穿刺的深度和角度是主觀人為設(shè)計(jì)，穿刺的次數(shù)和時(shí)間會(huì)因術(shù)者的技術(shù)技巧或（和）患者配合度情況的不同而出現(xiàn)差異。應(yīng)用預(yù)測(cè)模型可以提高手術(shù)團(tuán)隊(duì)對(duì)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的認(rèn)知，輔助術(shù)者優(yōu)化穿刺路線，關(guān)注穿刺技術(shù)和患者配合度的提高，對(duì)于預(yù)測(cè)概率高值的病例，提前規(guī)劃好并發(fā)癥的應(yīng)對(duì)和護(hù)理工作，均有助于減低并發(fā)癥的發(fā)生概率或嚴(yán)重程度[16]。在團(tuán)隊(duì)培養(yǎng)新人時(shí)，可以輔助教學(xué)和篩選適宜的病例，以匹配個(gè)人能力，循序漸進(jìn)。

本次Fisher判別預(yù)測(cè)模型的探索存在不足之處；①本研究是回顧性分析，樣本的選擇存在一定的偏倚；②收集的并發(fā)癥病例不夠多；③連續(xù)性變量被簡(jiǎn)化為二分類(lèi)變量，信息量有一定丟失。④沒(méi)有逐一細(xì)分并發(fā)癥的具體類(lèi)型。因此，預(yù)測(cè)模型還需要在今后的工作中逐步完善，以此來(lái)獲得更好的判別公式。

綜上所述，應(yīng)用Fisher 判別初步構(gòu)建的CT 引導(dǎo)下PTNB 并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型，其準(zhǔn)確率、敏感度和特異度高，可以用于輔助臨床預(yù)測(cè)CT 引導(dǎo)下PTNB并發(fā)癥的發(fā)生概率。