朱靜怡

摘 要：阿爾茲海默病是一種常見的退行性的神經系統(tǒng)疾病，臨床上主要表現為認知功能和記憶力的嚴重減退，然而其發(fā)病機制目前尚不完全明確。本文接下來將主要從Aβ蛋白、Tau蛋白、興奮性氨基酸和膽堿能神經元四個方面簡要闡釋其和AD發(fā)病的作用。

關鍵詞：阿爾茲海默病;發(fā)病機制;Aβ蛋白;Tau蛋白

由于人口老齡化問題的日益嚴重，阿爾茲海默（Aizheimer's disease，AD）的患病率也在逐漸升高，威脅著人們的生活與健康，于是，對于阿爾茲海默的治療也成為了國內外的熱點課題，而對于治療而言，發(fā)病機制的研究成為了重中之重。阿爾茲海默的發(fā)病機制尚不明晰，治療藥物進展也停滯不前，本文將主要對阿爾茲海默的發(fā)病機制進行簡要的闡釋。

1 Aβ蛋白和AD的發(fā)生

Aβ蛋白是一種沉積于神經細胞外的淀粉樣蛋白，正常機體內產生的Aβ蛋白可以通過相應的清除機制得到及時的清除，但是在AD患者的尸檢標本可以看到較多的由這種蛋白沉積形成的老年斑。Aβ蛋白沉積和AD的發(fā)生有著密切的關系。多種研究認為[1]Aβ蛋白可以通過氧化損傷、細胞內Ca2+濃度過度升高等機制帶來的神經毒性直接的引起神經細胞的損傷，甚至引起神經細胞凋亡。Aβ蛋白和認知功能減退的關系也被動物模型證實了，Prakash A等人[2]將Aβ蛋白注射入大鼠腦室內觀察到大鼠的記憶功能明顯減退，這種減退和線粒體的氧化損傷有關，而應用氧化保護劑之后，實驗鼠的記憶功能得到明顯的改善。Aβ蛋白參與AD發(fā)生和發(fā)展的另外一個重要證據是在AD尚未出現臨床表現時，機體內已經存在異常的Aβ蛋白。Hannah Stocker等人[3]發(fā)現血漿中存在異常折疊的Aβ蛋白的個體其在14年的隨訪中發(fā)生AD的概率是對照組的23倍，該研究不僅證實了Aβ蛋白可以用于AD的早期診斷，也側面反映了Aβ蛋白在AD發(fā)病早期的重要價值。

2 Tau蛋白和AD的發(fā)展

Tau蛋白是機體神經細胞內正常存在的微管相關蛋白，生理狀態(tài)下，磷酸化的Tau蛋白可以和微管結合，協助維持微管的穩(wěn)定，在神經細胞的物質轉運和信息傳遞之間發(fā)揮著重要的作用，然而過度磷酸化的Tau蛋白則降低了和微管結合的能力，從而在細胞內異常的沉積并相互纏結，形成光鏡下可見的神經纖維纏結。在AD患者的神經細胞中我們可以觀測到較多的神經元纖維的纏結。Tau蛋白引起的神經毒性不僅可以加速AD患者認知功能的減退，而且還和患者的壽命相關，Atsushi Aoyagi等人[4]研究發(fā)現在80歲以上的患者其神經組織內的Tau蛋白的數量是明顯較少的，該研究認為Tau蛋白在細胞內的豐度是和AD患者壽命負相關。研究顯示Tau蛋白可以在神經細胞之間進行傳遞，引起更多的神經元出現功能障礙，導致疾病的擴散，這也是AD患者認知功能進行性減退的重要原因之一，而這種擴散的具體機制尚不十分明確，有研究顯示[5]Tau蛋白可以通過細胞內吞作用被周圍細胞攝取，進而產生類似朊蛋白的作用導致作為細胞被“感染”，從而導致病情在神經組織間的播散。Tau蛋白并不是單獨作用于AD的發(fā)生和發(fā)展，研究顯示[6]Aβ蛋白可以促進Tau蛋白在細胞內的沉積加速AD的發(fā)生。然而Aβ蛋白和Tau蛋白的相互作用在AD發(fā)病過程中的具體意義目前仍需進一步的研究證實。

3 興奮性氨基酸與AD的發(fā)生

谷氨酸是機體中重要地興奮性神經遞質，在神經細胞之間的信息傳遞中發(fā)揮著重要作用，神經細胞持續(xù)而異常的興奮可導致神經細胞不可逆的損傷。對AD患者的研究顯示，這些患者體內的谷氨酸能神經元數量明顯減少，并且這種減少和患者認知功能的損傷相關。Richard Cowburn等人[7]研究發(fā)現AD患者神經元谷氨酸能突觸前元件（谷氨酸攝取位點）明顯減少，而突觸后元件（NMDA受體）未見明顯異常。美金剛作為谷氨酸受體拮抗劑廣泛用于AD患者的治療，能夠明顯的緩解AD患者的癥狀，美金剛主要用于拮抗NMDA受體的過度激活，防止Ca2+過度內流導致的細胞毒性作用。

4 膽堿能神經元損傷與AD發(fā)生

膽堿能神經元相關功能的減退是AD發(fā)生的另外一個比較重要的原因，在AD患者中觀察到了明顯的前腦基底節(jié)膽堿能神經元的丟失。膽堿能神經元在認知過程中的作用也通過阻斷乙酰膽堿受體引起實驗動物出現認知下降得到了證實[8]。膽堿類遞質的合成障礙和受體功能障礙都參與了AD的發(fā)生和發(fā)展，而當前臨床上用于治療早期AD的常用藥物鹽酸多奈哌齊正是通過補充神經系統(tǒng)乙酰膽堿的水平從而改善認知的。然而也有研究認為膽堿能系統(tǒng)和谷氨酸能系統(tǒng)的功能障礙對于AD的發(fā)生并不是獨立的而是相互作用的[9]。

5 總結

目前，AD的臨床治療依然未取得突破性成果，除本文描述的發(fā)病機制外，依然存在諸如病毒學說、炎癥反應學說、線粒體功能紊亂學說等等，這些機制也在一定程度上參與了AD的發(fā)生和發(fā)展，因此AD的發(fā)病機制仍需進一步的深入探究，指導臨床藥物研發(fā)。

參考文獻：

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[2]Prakash A，Kumar A.Role of Nuclear Receptor on Regulation of BDNF and Neuroinflammation in Hippocampus of β-Amyloid Animal Model of Alzheimers Disease[J].Neurotoxicity Research，2014，25（4）：335-347.

[3]Prakash A，Kumar A.Role of Nuclear Receptor on Regulation of BDNF and Neuroinflammation in Hippocampus of β-Amyloid Animal Model of Alzheimers Disease[J].Neurotoxicity Research，2014，25（4）：335-347.

[4]A.Aoyagi，C.Condello，J.Sthr，et.al;Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimers disease human brain.Sci.Transl.Med.11，eaat8462（2019）.

[5]Guo J L，Lee M Y.Seeding of Normal Tau by Pathological Tau Conformers Drives Pathogenesis of Alzheimer-like Tangles[J].Journal of Biological Chemistry，2011，286（17）：15317-15331.

[6]Guo J L，Lee M Y.Seeding of Normal Tau by Pathological Tau Conformers Drives Pathogenesis of Alzheimer-like Tangles[J].Journal of Biological Chemistry，2011，286（17）：15317-15331.

[7]Cowburn R，Hardy J，Roberts P，et al.Presynaptic and postsynaptic glutamatergic function in Alzheimer"s disease[J].Neuroscience Letters，1988，86（1）：109-113.

[8]Marco Fuenzalida，Miguel Angel Perez，Hugo R Arias.Role of nicotinic and muscarinic receptors on synaptic plasticity and neurological diseases[J].Curr Pharm Des，2016，22（14）：2004-2014.

[9]Palmer A M，Gershon S.Is the neuronal basis of Alzheimer's disease cholinergic or glutamatergic？[J].The FASEB Journal，1990，4（10）：2745-2752.