李 君 張 敬 羅長軍 唐三華

(廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院心血管內科，柳州市 545007 ，電子郵箱：zhugeng04091@163.com)

由于現(xiàn)代社會生活習慣的改變，高鹽高脂飲食增多，運動量減少，冠心病的患病率逐年上升，而社會老齡化的加劇，更進一步提高了冠心病的患病率[1]。目前，經皮冠狀動脈介入術 (percutaneous coronary intervention,PCI)是解除冠脈狹窄、重建血管及恢復血流的主要方式，具有良好的治療效果[2]。由于PCI實施有嚴格的時間控制和指征，因此PCI術前及術后均需應用抗凝藥物以改善病情，這對于成功實施PCI手術、血管再通有重要價值。比伐盧定是水蛭素的衍生物，具有抑制凝血酶活性的作用[3]，目前有很多關于PCI術中使用比伐盧定的研究報道，但關于術后使用不同劑量比伐盧定進行抗凝治療的報道較少。本研究主要比較PCI術后輸注不同劑量比伐盧定的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年6月至2018年6月間于我院就診的急性心肌梗死患者。納入標準：(1)臨床表現(xiàn)、實驗室指標、影像等綜合診斷符合ST段抬高型心肌梗死診斷標準[4]；(2)患者為急性發(fā)作期，發(fā)作時間<12 h；(3)急診行PCI治療；(4)發(fā)病年齡18～75歲；(5)治療依從性佳。排除標準：(1)入組前3周內存在創(chuàng)傷、手術及內臟出血史；(2)存在嚴重感染；(3)存在嚴重的肝、腎功能損害；(4)存在主動脈夾層、顱腦動靜脈畸形、消化道潰瘍等疾??；(5)對本試驗涉及的藥物過敏。共納入患者81例，采用隨機數(shù)表法分為全劑量組、低劑量組和對照組，每組27例，3組患者基線資料差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究方案經我院倫理學委員會審核，并與患者本人或家屬簽訂知情同意書。

表1 3組患者基線資料對比[n(%)]

1.2 PCI圍手術期處理方法 (1)術前：3組患者入院后均給予硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲醫(yī)藥有限公司，批號：14202003034；規(guī)格為75 mg×7片)300 mg聯(lián)合阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號：14202005047；規(guī)格為100 mg×30片)300 mg口服。(2)術中：3組患者均給予比伐盧定(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20140057，規(guī)格為0.25 g)靜脈推注，劑量為0.75 mg/kg，隨后按照1.75 mg/(kg·h)劑量靜脈滴注，直至完成PCI。(3)術后：3組患者均給予硫酸氫氯吡格雷片(75 mg/次)聯(lián)合阿司匹林腸溶片(100 mg/次)口服，1次/d，療程12個月。若出現(xiàn)嚴重出血，視病情嚴重程度給予血小板膜糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑或魚精蛋白抗凝治療。此外，對照組給予皮下注射低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060191，規(guī)格為0.5 mL:5000AXa單位)0.4 mL/次，間隔12 h 注射1次，療程24 h；全劑量組給予比伐盧定靜脈滴注，按照1.75 mg/(kg·h)全劑量給藥4 h，然后以0.25 mg/(kg·h)給藥20 h；低劑量組給予比伐盧定靜脈滴注，按照0.25 mg/(kg·h)低劑量給藥，療程24 h。

1.3 觀察指標與檢測方法

1.3.1 心功能檢測：PCI前及PCI后30 d，采用飛利浦EPIQ-5彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)進行心臟彩超檢查，記錄左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、E峰與A峰比值(ratio of peak E-wave velocity to peak A-wave velocity,E/A)兩項指標。

1.3.2 凝血功能檢測：PCI前及PCI后24 h，抽取患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min后取上層血清，使用H800全自動凝血分析儀(上海三崴醫(yī)療設備有限公司)及配套的檢測試劑，檢測凝血酶原時間(prothrombin time,PT)，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)和纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平。

1.3.3 出血事件發(fā)生情況：記錄患者住院期間PCI后出血發(fā)生情況，出血事件包括顱內出血、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血以及PCI術后創(chuàng)口出血等；以出血學術研究聯(lián)合會(Bleeding Academic Research Consortium,BARC) 3級及以上出血[5]定義為大出血。

1.4 隨訪 通過微信、電話、門診復查等方式進行隨訪，隨訪至治療后6個月，主要事件為主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)，包括心肌梗死、中風、大出血[5]、靶血管血運重建和確定的支架血栓形成，次要事件為全因死亡。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 7.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，單時間點多組間比較采用方差分析，不同時點組間兩兩比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例(百分率)表示，比較采用χ2檢驗；應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，無MACCE生存率的比較采用log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 3組患者 PCI前后心功能情況 PCI前，3組的LVEF和E/A值差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。PCI后30 d，3組患者上述指標高于術前，且對照組、低劑量組、全劑量組上述指標依次升高(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者 PCI前后心功能情況(x±s)

2.2 3組患者PCI前后凝血情況比較 PCI前，3組患者PT、APTT和FIB差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。PCI后24 h，3組患者PT和APTT較術前延長，而FIB水平低于術前，對照組、低劑量組、全劑量組PT和APTT均依次延長，而FIB依次降低(均P<0.05)。見表3。

表3 3組患者PCI前后凝血情況的對比(x±s)

組別FIB(g/L)PCI前PCI 24 h后t值P值全劑量組4.23±1.382.23±0.78*#6.556<0.001低劑量組4.15±1.472.84±0.94#5.136<0.001對照組4.12±1.393.36±1.062.2590.028 F值0.04412.347P值0.957<0.001

2.3 3組患者術后出血情況的對比 住院期間，3組患者未出現(xiàn)大出血，且PCI后出血總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.400)，見表4。

表4 3組患者PCI術后出血情況的對比[n(%)]

2.4 3組患者PCI術后無MACCE生存率對比 治療后6個月，全劑量組、低劑量組和對照組無MACCE生存率分別為92.59% 、70.37%、 66.67%，全劑量組無MACCE生存率高于低劑量組、對照組(χ2=4.418，P=0.036；χ2=5.594，P=0.019)，低劑量組和對照組無MACCE生存率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.086，P=0.770)，見圖1。3組均無死亡病例。

時間(個月)

3 討 論

PCI作為急性心肌梗死的主要治療方式，在臨床上取得了良好的治療效果，但術后仍然會出現(xiàn)不同程度的血管再狹窄和心肌缺血等不良事件[6]，因此術后進行抗凝治療以提高PCI的安全性和有效性，是目前急性心肌梗死治療中必須直視的問題。比伐盧定是一種新型凝血酶抑制劑，其可與凝血酶直接、特異、可逆性結合，有效抑制術后血栓的形成，已在PCI的治療中得到了較為廣泛的應用[7]。而對于PCI術后不同劑量的比伐盧定用于常規(guī)抗凝治療的臨床療效及其安全性，臨床關注度較少。

目前，臨床醫(yī)生對于PCI術后預防血栓形成均有足夠的警惕性，會常規(guī)應用抗凝藥物及雙抗治療，但由此帶來的出血風險也大大增加，需實時監(jiān)測患者的凝血功能[8]。本研究結果顯示，PCI后24 h，3組患者PT和APTT較術前延長，而FIB水平低于術前，對照組、低劑量組、全劑量組的PT和APTT均依次延長，而FIB依次降低(均P<0.05)。這提示PCI后3組患者凝血功能均較術前下降，其中全劑量組凝血功能下降最為明顯。比伐盧定為一種直接凝血酶抑制劑，可以快速特異結合凝血酶催化位點[9]，達到直接抗血栓生成的作用，且有研究表明，比伐盧定可以降低血小板和單核細胞的活化功能，從而抑制血栓的形成[10]。與肝素相比，比伐盧定的抗凝效果不會受到激活的血小板的干擾，而肝素會由于活化血小板釋放的血小板因子Ⅳ而降低抗凝效果，也易被血液中某些物質干擾中和[11]，因此比伐盧定抗凝效果更佳。而與低劑量組相比，由于全劑量組血藥濃度更高，因而獲得更好的抗凝功效。但是，抗凝治療導致的出血并發(fā)癥是PCI術后需要關注的一個問題。本研究中，對照組、低劑量組、全劑量組術后出血總發(fā)生率分別為18.52%、11.11%和7.41%，未出現(xiàn)大出血。雖然比伐盧定有更好的抗凝效果，但其半衰期短，代謝更快，且其不干擾血小板的數(shù)目，不會導致血小板數(shù)目下降[12-13]。BRIGHT試驗中，將2 194例進行急診PCI的急性心肌梗死患者隨機分為肝素組和比伐盧定組，結果提示比伐盧定組30 d出血事件發(fā)生率顯著下降[14]，與本研究結果相似。

隨訪結果顯示，全劑量組患者的術后6個月無MACCE生存率高于低劑量組和對照組(P<0.05)，而低劑量組和對照組間無MACCE生存率差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這表明PCI術后全劑量使用比伐盧定可改善患者預后。UROMAX試驗中，將2 198例ST段抬高型心肌梗死患者隨機分為比伐盧定組(給予低劑量靜滴)和肝素組，發(fā)現(xiàn)比伐盧定組支架血栓形成風險高于肝素組，提示術后30 d內易形成急性支架內血栓，低劑量使用比伐盧定不能有效地降低支架內血栓形成的風險[15]。

PCI術后心功能的恢復與靶血管持續(xù)再通密切相關。PCI過程中，導絲及支架會對血管內皮細胞造成損傷，引起局部血小板活化并聚集，導致術后血栓形成及血管閉塞，影響心肌功能的恢復[16-17]。本研究結果顯示，3組患者術后LVEF和E/A值均升高(均P<0.05)，其中全劑量組心功能恢復最佳。這可能是因為全劑量組抗凝血功能最佳，可以減少靶血管缺血性事件的發(fā)生，使心肌得到足夠的血氧供應，因此可更好地促進患者心功能恢復。

綜上所述，PCI術后使用比伐盧定可以顯著地改善患者心功能及血凝狀態(tài)，且全劑量使用比伐盧定不會增加出血風險，并可以有效地改善患者預后，臨床療效顯著。但比伐盧定的作用仍有待大規(guī)模、多中心、長期隨訪的臨床試驗進一步驗證。