郭利潔 黃武軍 符兆胤 張 河 黃乙江 黃志衛(wèi)

(廣西欽州市第一人民醫(yī)院1 腎內科，2 重癥醫(yī)學科，欽州市 535000，電子郵箱：xumiaoyou88@163.com)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床上常見的危重癥，由胰酶自身消化所致，以發(fā)病急、病情嚴重、并發(fā)癥多、預后差、病死率高等為主要特點[1]。連續(xù)血液濾過是指通過體外循環(huán)血液凈化系統(tǒng)有效清除大量有毒代謝產物和炎性介質的一種療法，是目前臨床治療SAP的重要手段[2]。大黃通便顆粒的有效成分提取自天然植物大黃，具有鎮(zhèn)痛、抑菌、促進胃腸道蠕動的效果[3]。本研究探討連續(xù)血液濾過聯(lián)合大黃通便顆粒治療SAP的效果及其對腸黏膜屏障功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年4月至2018年10月我院門診收治的124例SAP患者作為研究對象，均經過血尿淀粉酶、血鈣及胰腺CT檢查確診。納入標準：(1)均符合《中國急性胰腺炎診治指南》[4]中SAP的診斷標準；(2)有明顯腹部癥狀，如壓痛、脹痛、惡心、嘔吐等；(3)并發(fā)器官功能障礙；(4)急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)≥8分；(5)年齡>18歲；(6)發(fā)病時間<24 h。排除標準：(1)合并其他胃腸道疾病、嚴重心肝腎等臟器疾??；(2)糖尿病患者；(3)近1個月內有大黃類藥物使用史；(4)惡性腫瘤患者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)對本研究藥物過敏。按隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，各62例。其中觀察組男性32例，女性30例，年齡65～77(66.81±5.23)歲，發(fā)病到入院時間(6.23±2.31)h，病因：膽源性21例，酒精性19例，高脂飲食22例；對照組男性33例，女性29例，年齡64～78(66.14±5.06)歲，發(fā)病到入院時間 (6.78±2.19)h，病因：膽源性22例，酒精性20例，高脂飲食20例。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病到入院時間、病因等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經過醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予基礎治療，包括禁食、胃腸減壓、抑制胃酸分泌、抗感染、糾正水電解質紊亂、抑制胰酶分泌、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、腸外營養(yǎng)、芒硝外敷等。在此基礎上對照組采用連續(xù)血液濾過治療：經皮穿刺，股靜脈留置Arrow單針雙腔導管作為血管通路，濾過設備為瑞典金寶公司的PrismaFLEX連續(xù)血液凈化系統(tǒng)(PrismaFLEX M15型濾器)；血流量150～200 mL/min，置換液流量2～4 L/h，每次置換液總量50～60 L，1次/d，每次治療8～14 h。同時采用低分子肝素(意大利阿爾法韋士曼制藥公司，批號：20140612、20160417、20171008)抗凝，肝素首劑為60～80 IU/kg，連續(xù)血液濾過治療前30 min靜脈注射，維持劑量為200～300 IU/h，監(jiān)測抗Xa因子水平維持在0.25～0.35 U/mL；出血傾向嚴重者不使用肝素，定時用生理鹽水沖洗濾品及管路。觀察組在對照組治療方案基礎上加用大黃通便顆粒(甘肅扶正藥業(yè)科技股份有限公司，國藥準字：Z10910027，規(guī)格：12 g/包)治療，經鼻-空腸管灌入，2包/次，2次/d。兩組療程均為14 d。

1.3 觀察指標 (1) 臨床指標：記錄兩組患者腹痛緩解時間、首次排便時間、住院時間。(2) 血、尿淀粉酶及炎癥因子：分別于治療前及療程結束后第2天抽取患者空腹肘靜脈血4 mL，以4 ℃、3 000 r/min離心15 min獲得血清，采用碘-淀粉比色法[5]檢測血清淀粉酶，試劑盒購自四川邁克生物科技股份有限公司(批號：20150118、20160911、20171103)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)，試劑盒均購自上海恒遠生物科技有限公司(批號：20141204、20160723、20171009；20150126、2010625、20171023)。分別于治療前及療程結束后第2天采集新鮮中段尿4 mL，采用速率法[6]檢測尿淀粉酶，試劑盒購自北京強申醫(yī)學科技有限公司(批號：20150126、20160614、20171017)。檢測設備為日立CL700型全自動生化分析儀。(3) 腸道黏膜屏障功能：取(2)中獲得的血清，采用動態(tài)濁度法[7]檢測血清內毒素，試劑盒購自廈門鱟試劑生物科技有限公司(批號：20141205、20160118)；采用改良酶學分光光度法[8]檢測D-乳酸，試劑盒購自艾美捷科技有限公司(批號：20141129、20170127)；采用紫外比色法檢測二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)，試劑盒購自南京建衡生物工程研究所(批號：20141015、20160513、20170607)。檢測設備為瑞士Tecan Infinite 200 PRO多功能酶標儀。(4) Ranson評分[9]：分別于治療前及療程結束后第2天進行Ranson評分，該評分包括11項指標，其中入院時5項，包括年齡>55歲、清晨空腹血糖>11.1 mmol/L、天冬氨酸氨基轉移酶>250 U/L、乳酸脫氫酶>350 U/L、白細胞計數(shù)>16×109/L；入院48 h內6項，包括血鈣<2 mmol/L、血氧分壓<60 mmHg、堿缺失>4 mmol/L、血尿素氮上升>1 mmol/L、血細胞容積下降率減少>10%、體液丟失量>6 L。出現(xiàn)上述1項計1分，反之則為0分，合計0～11分，得分越高表示病情越嚴重。(5)急性胰腺炎床旁嚴重指數(shù)(bedside index for severity in acute pancreatitis，BISAP)評分[10]：于治療前及療程結束后第2天進行BISAP評分，包括血尿素氮>25 mg/dL、精神狀態(tài)受損評分>15分、有全身炎癥反應綜合征、年齡>60歲、有胸腔積液，出現(xiàn)以上1項計1分，反之則0分，合計0～5分，得分越高表示病情越嚴重。(6)APACHEⅡ評分：分別于治療前及療程結束后第2天進行APACHEⅡ評分，包括急性生理評分、年齡評分及慢性健康評分，總分為71分，得分越高表示病情越嚴重。(7) 不良反應發(fā)生情況：記錄兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況，包括手足抽搐、寒戰(zhàn)、插管處血性液體等。

1.4 療效評價[4]治療結束后進行療效評估。治愈：臨床癥狀消失，生命體征穩(wěn)定，生化指標、CT檢查顯示胰腺正常，且并發(fā)癥不明顯。有效：臨床癥狀基本消失，生命體征穩(wěn)定，生化指標、CT檢查顯示胰腺基本正常，并發(fā)癥未完全消失。無效：病情持續(xù)惡化，甚至死亡?？傆行?(治愈+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗或t′檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的總有效率為96.8%(60/62)，對照組的總有效率為83.9%(52/62)，觀察組的總有效率高于對照組 (χ2=5.905，P=0.015)。見表1。

2.2 兩組臨床指標比較 觀察組的腹痛緩解時間、首次排便時間、住院時間均短于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床指標的比較(x±s，d)

2.3 兩組血、尿淀粉酶及炎癥因子水平比較 治療前兩組患者血淀粉酶、尿淀粉酶、TNF-α、IL-6水平差異均無統(tǒng)計學意義 (均P>0.05)。治療后，兩組血淀粉酶、尿淀粉酶、TNF-α、IL-6水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組血、尿淀粉酶及炎癥因子水平的比較(x±s)

組別nTNF-α(ng/L)治療前治療后t值P值IL-6(ng/L)治療前治療后t值P值觀察組6245.17±10.8713.57±3.5821.742<0.00191.25±21.4740.16±13.2815.935<0.001對照組6245.98±11.2617.02±4.4718.823<0.00190.76±19.8654.28±15.3711.438<0.001 t(t')值-0.408-4.7430.132-5.474P值0.684<0.0010.895<0.001

2.4 兩組腸道黏膜屏障功能比較 治療前兩組血清內毒素、D-乳酸、DAO水平差異均無統(tǒng)計學意義 (均P>0.05)。治療后兩組血清內毒素、D-乳酸、DAO水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組腸道黏膜屏障功能的比較(x±s)

續(xù)表4

2.5 兩組各項量表評分比較 治療前兩組Ranson評分、BISAP評分、APACHEⅡ評分差異均無統(tǒng)計學意義 (均P>0.05)。治療后兩組Ranson評分、BISAP評分、APACHEⅡ評分均較治療前下降，且觀察組的Ranson評分和APACHEⅡ評分均低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組各項量表評分的比較(x±s，分)

組別nAPACHEⅡ評分治療前治療后t值P值觀察組6233.17±7.4225.87±5.316.300<0.001對照組6233.72±7.8130.26±6.042.7590.007 t值-0.402-4.299P值0.688<0.001

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較 對照組出現(xiàn)手足抽搐4例，寒戰(zhàn)3例，插管處血性液體2例，不良反應發(fā)生率為14.5%(9/62)；觀察組出現(xiàn)手足抽搐1例，寒戰(zhàn)1例，插管處血性液體0例，不良反應發(fā)生率為3.2%(2/62)。觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組(χ2=4.888，P=0.027)。

3 討 論

胰腺炎是一種全身炎癥反應性疾病，由胰蛋白酶活化引起胰腺損傷所致，同時伴有機體各種炎性細胞因子平衡紊亂，導致全身多種并發(fā)癥的發(fā)生及惡化。胰腺炎的臨床治療主要以綜合治療為主，如液體復蘇、抑制胰腺外分泌、保護器官功能、糾正穩(wěn)態(tài)失調、營養(yǎng)支持、防止感染等[11]。

連續(xù)血液濾過是一種新型的體外循環(huán)血液透析方案，其通過對流及彌散機制，能很好地清除血液中的淀粉酶、尿素氮，還能有效地吸附血液中的炎性介質，從而阻斷體內炎性介質級聯(lián)作用，同時還具有濾器面積大、通透性好、清除效率高等優(yōu)點[12-13]。李勁松等[14]的研究表明，連續(xù)血液濾過能夠清除機體在炎癥狀態(tài)下釋放出的細胞炎癥因子，降低內毒素水平，從而減少多臟器功能障礙的發(fā)生，改善患者全身狀況，提高生存率。

大黃性味苦寒，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、活血祛瘀之功效[15]。大黃通便顆粒的主要成分包括薈大黃素、大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚等黃酮類化合物。大黃通便顆?？诟休^好，具有鎮(zhèn)痛、抑菌、促進胃腸道蠕動等效果，對SAP效果更好[16]，且患者服藥依從性良好。動物實驗表明，大黃具有清除氧自由基、抗炎抑菌、保護腸道黏膜屏障、促進胃腸動力等作用[17]。

本研究結果顯示，觀察組的總有效率高于對照組，且觀察組的腹痛緩解時間、首次排便時間、住院時間均短于對照組(均P<0.05)，說明連續(xù)血液濾過聯(lián)合大黃通便顆粒對SAP的治療效果顯著，這可能是因為連續(xù)血液濾過可有效地清除血液中的毒性物質，改善微循環(huán)，增強組織細胞對氧的利用率，同時調節(jié)水、電解質及酸堿平衡，改善炎癥反應，從而有效地阻斷全身炎癥反應綜合征，并改善多臟器功能障礙。而大黃通便顆粒可以有效清除腸內毒素，促進胃腸道新陳代謝和蠕動，有利于通便排氣，因此兩者聯(lián)用可產生協(xié)同作用，對SAP的治療效果更佳。

淀粉酶是臨床診斷SAP的最常用指標，其活性越高，診斷SAP的可能性越大[18]。TNF-α主要由單核-巨噬細胞分泌，是一種重要的炎性介質，可誘導多種炎癥因子釋放，促進炎癥反應[19]。IL-6也是一種重要的炎性介質，會對機體產生炎性損傷，TNF-α與IL-6互相作用，形成惡性循環(huán)，放大炎癥反應[20]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血淀粉酶、尿淀粉酶、TNF-α、IL-6均治療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，提示觀察組患者的病情和炎癥狀態(tài)得到有效的控制，這是因為連續(xù)血液濾過能夠不斷地清除炎癥因子、內毒素等對機體有害的物質，同時大黃通便顆粒還能抑制胰酶的分泌，有效地保護胰腺細胞功能，并降低淀粉酶水平。

臨床常采用內毒素、D-乳酸、DAO評價腸黏膜屏障功能。內毒素是G-細菌菌體裂解后釋出的毒素，D-乳酸由腸道細菌代謝產生[21]。DAO是具有高度活性的細胞內酶，可以有效地反映小腸黏膜屏障的損傷情況。當腸黏膜屏障功能受損，腸道黏膜通透性上升時，內毒素、D-乳酸等大量釋放入血液循環(huán)，導致血清內毒素、D-乳酸、DAO異常升高[22]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血清內毒素、D-乳酸、DAO均低于治療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，提示連續(xù)血液濾過聯(lián)合大黃通便顆粒能有效地改善SAP患者的腸道黏膜功能，兩者聯(lián)合使用可通過清除腸道的細菌及其毒素，以及各種有害物質和代謝產物，有效地改善患者的腸道黏膜功能，促進新陳代謝，改善微循環(huán)，并保護機體重要臟器。此外，本研究結果還顯示，治療后，兩組患者Ranson評分、APACHEⅡ評分均低于治療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，提示觀察組患者的病情好轉程度優(yōu)于對照組，且預后更好。此外，觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，提示連續(xù)血液濾過聯(lián)合大黃通便顆粒能有效地減少不良反應的發(fā)生。

綜上所述，連續(xù)血液濾過聯(lián)合大黃通便顆粒治療SAP療效顯著，能有效地抑制炎癥，促進腸道黏膜屏障功能的恢復，并減少不良反應。