李 梅，許汪斌，王雨平，王 飛，代冬梅

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，云南昆明 650032）

恙蟲(chóng)病（Tsutsugamushi disease）又名叢林斑疹傷寒，是由恙蟲(chóng)病東方體引起的一種急性自然疫源性傳染病。云南省由于其獨(dú)特的地理位置及氣候條件，高山草地、熱帶植被居多，適合恙螨生長(zhǎng)繁殖而成為主要流行省份之一[1]，2006 年至2013 年云南省共報(bào)告了恙蟲(chóng)病病例8 980 例，年均發(fā)病率為2.46/10 萬(wàn)[2]，并呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。恙蟲(chóng)病臨床表現(xiàn)為起病急，高熱、可伴有皮疹、焦痂和淋巴結(jié)腫大等[3]，由于實(shí)驗(yàn)室診斷缺乏特異性，易造成誤診使恙蟲(chóng)病患者在早期不能得到及時(shí)有效地治療，隨著病情進(jìn)展為多器官功能障礙的重癥患者而危及到生命[4]。故早期能快速識(shí)別恙蟲(chóng)病患者中重癥患者，盡早地為其提供重癥監(jiān)護(hù)等支持治療，以降低重癥恙蟲(chóng)病患者的病死率十分重要。本研究為探究尿酸與白蛋白比值在預(yù)測(cè)重癥恙蟲(chóng)病的價(jià)值，為臨床早期發(fā)現(xiàn)重癥恙蟲(chóng)病提供一個(gè)快捷有效的參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選方法及分組：選取2017 年1 月1 日至2018 年12 月31 日云南省各醫(yī)院收治的符合恙蟲(chóng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：2019-L-5）。按照重癥恙蟲(chóng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為非重癥組和重癥組。重癥恙蟲(chóng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：意識(shí)改變、抽搐、腦出血或腦梗死；（2）呼吸系統(tǒng)：X 線胸片或CT 示雙肺浸潤(rùn)，以及下列至少一項(xiàng)：氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）≤250 mmHg，呼吸頻率＞30 次/min，或需要機(jī)械通氣；（3）心臟：心肌炎、心肌缺血或新發(fā)心律失常；（4）腎臟：血肌酐（SCr）≥177 μmol/L；（5）感染性休克：收縮壓＜90 mmHg 或較基礎(chǔ)值下降40 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）以上，且除外其他原因；（6）消化道出血（無(wú)消化性潰瘍基礎(chǔ)）；（7）死亡。符合以上其中的任意一項(xiàng)即可診斷為重癥恙蟲(chóng)病。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)2013 年人民衛(wèi)生出版社第8 版《傳染病學(xué)》恙蟲(chóng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)查體未發(fā)現(xiàn)特異性焦痂及潰瘍者；臨床資料不完整者。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 ALB收集入院第1 天未輸注血液制品的白蛋白（ALB）。

1.2.2 UA收集入院第1 天的與血常規(guī)同時(shí)測(cè)得的尿酸（UA）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析、t檢驗(yàn)；尿酸與白蛋白比值采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，繪制尿酸與白蛋白比值的ROC 曲線，采用陽(yáng)性似然比確定選取最佳診斷指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

收集到2017 年1 月1 日到2018 年12 月31日云南省15 個(gè)地州市的37 家醫(yī)院667 例恙蟲(chóng)病患者，排除沒(méi)有焦痂和潰瘍者及臨床資料不全者86 例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)有581 例。按照重癥患者診斷標(biāo)準(zhǔn)分為非重癥組401 例，重癥組180 例（中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害56 例，呼吸系統(tǒng)損害107 例，心臟損害52 例，腎臟損害63 例，感染性休克51例，消化道出血4 例，死亡8 例），見(jiàn)表1。

2.2 兩組基本情況比較

非重癥組和重癥組的性別構(gòu)成無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；與非重癥組相比，重癥組年齡增高[（54.20±14.80）歲比（45.39±16.78）歲，P＜0.05]，見(jiàn)表2。與非重癥組比較，重癥組UA、UA/ALB 顯著升高，ALB 下降（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 UA/ALB 比值在鑒別診斷重癥恙蟲(chóng)病的效能檢驗(yàn)

通過(guò)建立ROC 曲線，曲線下面積（AUC）為0.800，表明UA/ALB 比值鑒別診斷重癥恙蟲(chóng)病的準(zhǔn)確性較好，相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)誤為 0.022，P＜0.001，95%的可信區(qū)間為（0.757，0.843）。比值最佳診斷值為11.64 時(shí)，敏感度為57.8%，特異度為92.5%，見(jiàn)圖1、表4。

表1 581 例患者的來(lái)源醫(yī)院（1）Tab.1 Hospitals where clinical data were collected（1）

表1 581 例患者的來(lái)源醫(yī)院（2）Tab.1 Hospitals where clinical data were collected（2）

表2 兩組間性別、年齡的比較Tab.2 Comparison of gender and age between the two groups

表3 兩組間UA、ALB、UA/ALB 比值的比較（±s）Tab.3 Comparison of UA，ALB and UA/ALB ratios between the two groups（±s）

表3 兩組間UA、ALB、UA/ALB 比值的比較（±s）Tab.3 Comparison of UA，ALB and UA/ALB ratios between the two groups（±s）

圖1 UA/ALB 比值鑒別診斷重癥恙蟲(chóng)病的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of UA/ALB ratio in differential diagnosis of severe tsutsugamushi disease

表4 曲線下方的區(qū)域Tab.4 The area below the curve

3 討論

恙蟲(chóng)病立克次體是于1930 年首次分離出專性胞內(nèi)細(xì)菌[7]，主要靶細(xì)胞為人血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞[8]，主要在小血管內(nèi)皮細(xì)胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)生長(zhǎng)繁殖。主要的病理改變?yōu)閮?nèi)皮細(xì)胞的破壞和血管周圍白細(xì)胞浸潤(rùn)引起的局灶性或彌散性血管炎，病理生理為血管通透性增加。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和微循環(huán)的障礙是引發(fā)多器官功能障礙的核心環(huán)節(jié)。感染恙蟲(chóng)病立克次體后釋放的毒素和造成的免疫損傷可損害機(jī)體的多個(gè)器官，并逐漸發(fā)展為重癥肺炎、腦膜腦炎、心肌炎、中毒性肝炎、急性腎損傷、感染性休克甚至死亡。

恙蟲(chóng)病立克次體侵入血管內(nèi)皮細(xì)胞后釋放大量炎性因子造成血管炎，同時(shí)可激活Ca2+依賴性蛋白水解酶，促使黃嘌呤脫氫酶向黃嘌呤氧化酶的轉(zhuǎn)化，從而造成黃嘌呤、次黃嘌呤更多地轉(zhuǎn)化為UA，使UA 增加。恙蟲(chóng)病立克次體血管炎可致腎臟血管局部病變[9]，尤以腎皮質(zhì)和髓質(zhì)交界的局灶性病變?yōu)橹?，且可形成小的纖維素性附壁血栓加重其損害。其次，重癥恙蟲(chóng)病繼發(fā)的感染性休克造成的腎小管上皮變薄和間質(zhì)水腫而壞死可致急性腎衰竭，使UA 的排出減少，導(dǎo)致血UA 水平進(jìn)一步升高。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥恙蟲(chóng)病組患者尿酸水平高于非重癥組。UA 溶解度低，易析出結(jié)晶沉積于血管壁，對(duì)血管內(nèi)皮可造成直接損害，且UA 可介導(dǎo)氧化應(yīng)激損害血管內(nèi)皮[10]，也可作為炎性介質(zhì)激活血管內(nèi)皮的炎性反應(yīng)：UA 通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子可以上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋-l（monocyte chemoattractant protein，MCP-1）的表達(dá)[11]，讓單核細(xì)胞聚集并黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，改變內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，使其他有害的炎性因子如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-6、細(xì)胞間黏附分子-1 的生成增加，形成炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

恙蟲(chóng)病立克次體可直接附著并攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞，在纖維蛋白的交聯(lián)作用下，使內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)由多邊形到紡錘體形[12]，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮間隙擴(kuò)大，血管通透性增加。還可通過(guò)肌動(dòng)蛋白聚合作用侵入鄰近細(xì)胞[13]，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，細(xì)胞之間產(chǎn)生裂隙，進(jìn)而導(dǎo)致血管通透性增加[14]，形成毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS）。嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致相對(duì)分子量為900 kDa 的分子漏出[15]，CLS 時(shí)分子量大小約為66 458 Da 血漿白蛋白便可從循壞系統(tǒng)漏到組織間隙中，形成低蛋白血癥。另一方面，恙蟲(chóng)病常常累及肝臟[16]造成白蛋白合成減少，使血漿中的白蛋白進(jìn)一步減少。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥恙蟲(chóng)病組患者白蛋白水平低于非重癥組。綜上，重癥恙蟲(chóng)病患者尿酸/白蛋白比值則高于非重癥患者，尿酸/白蛋白比值大于11.64 時(shí)，說(shuō)明可能發(fā)展為重癥恙蟲(chóng)病，其敏感度為57.8%，特異度為92.5%。

在ICU 常用全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評(píng) 分（sequential organ failure assessment，SOFA）和急性生理學(xué)及慢性健康狀態(tài)評(píng)分（acute physiology and chornic health evaluationII，APACHE II）作為合并多器官功能障礙的重癥恙蟲(chóng)病患者的病情嚴(yán)重程度的評(píng)估，但因?yàn)槠湓u(píng)分內(nèi)容復(fù)雜，在疾病的早期難以獲得全部和評(píng)分相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果從而進(jìn)行評(píng)分。而尿酸/白蛋白比值可通過(guò)血細(xì)胞常規(guī)檢查和血細(xì)胞生化檢查快速得出，并對(duì)臨床預(yù)測(cè)重癥恙蟲(chóng)病具有一定參考價(jià)值。