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        富馬酸丙酚替諾福韋關(guān)鍵中間體的合成研究

        2020-04-07 09:59:30黃大衛(wèi)賈洪達(dá)宗劍飛孟慶廷
        山東化工 2020年5期
        關(guān)鍵詞:諾福韋富馬酸濾餅

        黃大衛(wèi),賈洪達(dá),宗劍飛,孟慶廷

        (1.青州堯王制藥有限公司,山東 青州 262515;2.北京堯王天澤醫(yī)藥研發(fā)有限公司,北京 100176)

        富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)是美國(guó)吉利德公司研發(fā)的一種新型核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,于2016年11月獲得FDA批準(zhǔn)上市,用于治療慢性乙型肝炎,2018年11月在國(guó)內(nèi)獲批上市。TAF是對(duì)替諾福韋酯(TDF)的改良,僅用十分之一的用藥量就能達(dá)到相同的療效,而且抗病毒療效更強(qiáng),不良反應(yīng)有所減輕[1-2]。研究表明TAF的靶向性、安全性、血漿穩(wěn)定性都優(yōu)于TDF[3]。

        原研報(bào)道的富馬酸丙酚替諾福韋合成方法[4-5],先合成替諾福韋(PMPA),然后再通過(guò)不同的方法得到PMPA單苯酯,再與氯化亞砜反應(yīng)生成酰氯化合物,然后與L-丙氨酸異丙酯縮合,生成手性異構(gòu)體混合物,然后進(jìn)行拆分,得到替諾福韋艾拉酚胺,再與富馬酸成鹽,得到目標(biāo)化合物TAF。國(guó)內(nèi)報(bào)道的其他文獻(xiàn)[6-11]所述合成路線基本上都是通過(guò)不同方法得到PMPA,或者以PMPA為起始原料,再按照后面步驟進(jìn)行合成。

        圖1 TAF、PMPA和PMPA單苯酯結(jié)構(gòu)

        Fig.1 Structures of TAF,PMPA and PMPA mono phenyl ester

        TAF是PMPA的前體藥物,在體內(nèi)TAF的磷酯和磷酰胺水解,成為PMPA。PMPA單苯酯是TAF的一個(gè)關(guān)鍵中間體,不同文獻(xiàn)報(bào)道的由PMPA制備PMPA單苯酯這步反應(yīng),收率差別很大[4~11],推測(cè)影響此步反應(yīng)的因素較多。為了得到替諾福韋單苯酯穩(wěn)定可靠的合成工藝,本文通過(guò)三條路線合成了PMPA單苯酯(圖2~4),并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。

        圖2 合成路線1

        Fig.2 Synthesis route 1

        圖3 合成路線2

        圖4 合成路線3

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 主要儀器與試劑

        3100型質(zhì)譜儀(美國(guó)Waters公司);BRUKER PLUS 400型核磁共振儀(德國(guó)Bruker公司);1260 II型高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司);替諾福韋(安慶奇創(chuàng)藥業(yè)有限公司,99%);4-二甲氨基吡啶、環(huán)丁砜(上海麥克林生化科技有限公司,99%);苯氧基三甲基硅烷(浙江省化工研究院有限公司,99%);氯化亞砜(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,分析純);亞磷酸三苯酯(天津市大茂化學(xué)試劑廠,分析純);苯酚、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、鹽酸、乙腈、乙酸乙酯、丙酮(北京化工廠,分析純)。

        1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

        1.2.1 合成路線1

        將12 mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2.87g PMPA(10 mmol)和2.82 g苯酚(1)(30 mmol)加入反應(yīng)瓶,攪拌。升溫至85℃,加入1.21 g三乙胺,升溫至100℃,加入含有3.30 g二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的NMP溶液(3 mL),攪拌反應(yīng)24 h。TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束,降溫,加入6 mL水?dāng)嚢琛_^(guò)濾,濾液用25%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至11左右。加入10 mL乙酸乙酯萃取,水相用鹽酸調(diào)pH值至3左右,有固體析出。過(guò)濾,濾餅加入10 mL甲醇,攪拌后過(guò)濾,濾餅干燥,得白色粉末1.68 g,收率46.3%,純度99.29%。

        1.2.2 合成路線2

        將30 mL環(huán)丁砜、2.87 g PMPA(10 mmol)和0.04 g N,N-二甲基甲酰胺加入反應(yīng)瓶,攪拌。升溫至70℃,緩慢加入2.38 g氯化亞砜(20 mmol),然后升溫至100℃,攪拌反應(yīng)4 h。加入2.00 g苯氧基三甲基硅烷(2)(12 mmol),繼續(xù)反應(yīng)2 h。TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束,將反應(yīng)液加入快速攪拌的0℃丙酮溶液(100 mL)中。過(guò)濾,濾餅干燥,得灰色固體。將固體溶解在甲醇中,冷卻至0℃,用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值至3左右,過(guò)濾,濾餅干燥,得灰色粉末2.63 g,收率72.5%,純度98.52%。

        1.2.3 合成路線3

        將20 mL乙腈、2.87 g PMPA(10 mmol)、2.02 g三乙胺(20 mmol)、1.22 g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)(10 mmol)和6.21 g亞磷酸三苯酯(3)(20 mmol)加入反應(yīng)瓶,攪拌,升溫至回流,反應(yīng)24 h。TLC確認(rèn)反應(yīng)完全,蒸除乙腈,得橙色油狀物,加入10 mL乙酸乙酯和15 mL水分液。水層用鹽酸調(diào)pH值至3左右,攪拌,過(guò)濾。濾餅加入10 mL甲醇,攪拌,過(guò)濾。濾餅干燥,得白色粉末2.79,收率76.9%,純度99.72%。ESI-MS,m/z:364.46[M+1]+;1H-NMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.032~1.069(m,3H,CH3),3.185~3.819(m,2H,CH2),3.993~4.008(m,1H,CH),4.179~4.329(m,2H,CH2),7.059~7.105(m,3H,Ar-H),7.268~7.295(m,2H,Ar-H),7.897(s,2H,NH2),8.179(s,1H,Purine),8.194(s,1H,Purine)。

        2 討論

        路線1在100℃下,DCC作脫水劑,替諾福韋能夠與苯酚進(jìn)行反應(yīng),但需加大苯酚量,延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間,才能使反應(yīng)完全,但副產(chǎn)物也較多,因此收率低。路線2先把替諾福韋作成磷酰氯,然后與三甲基苯氧基硅縮合,產(chǎn)物顏色較深,純度較低,且后處理要用大量溶劑,不適于放大生產(chǎn)。路線3是用DMAP作催化劑,在80℃下反應(yīng),后處理水相調(diào)成酸性,可溶解DMAP,又可使產(chǎn)物析出,方法簡(jiǎn)單,產(chǎn)物純度和收率均較高。從產(chǎn)物純度、收率、溶劑用量及工藝操作簡(jiǎn)單可行考慮,路線3是首選路線。

        3 結(jié)論

        本文用三種方法合成了富馬酸丙酚替諾福韋關(guān)鍵中間體PMPA單苯酯,并通過(guò)MS和1H-NMR進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。首選路線反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、后處理簡(jiǎn)單、收率和純度均較高,適合放大,可為富馬酸丙酚替諾福韋生產(chǎn)工藝的確定提供有力幫助。

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