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        妥卡替尼的合成新工藝

        2020-04-07 09:59:30張?zhí)燔?/span>高軍龍
        山東化工 2020年5期
        關(guān)鍵詞:硝基苯氧基吡啶

        張?zhí)燔姡哕婟?/p>

        (1.江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,江蘇 連云港 222047;2.浙江先鋒科技股份有限公司,浙江 臺(tái)州 317021)

        妥卡替尼(tucatinib),又稱irbinitinib、ARRY-380或ONT-380,由Array生物制藥公司自主研發(fā),是一種人表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶ErbB-2(也稱為HER2)的口服抑制劑[1],正處于HER2+乳腺癌的II期臨床研究[2],具有潛在的抗腫瘤活性。

        目前該公司已報(bào)道過合成妥卡替尼的相關(guān)路線(如圖1)[3],以2-氨基-5-硝基芐腈(2)為原料與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)反應(yīng),經(jīng)分離純化后得到N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲脒(3),收率87%。化合物3經(jīng)催化氫化還原得到苯胺化合物4,收率90%。在-10℃下,化合物4與2-氨基-2-甲基-1-丙醇和1,1'-(硫代羰基)-二咪唑(TCDI)反應(yīng)16 h,經(jīng)柱色譜純化后得到硫脲化合物5,收率為34%?;衔?與4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(6)反應(yīng),再經(jīng)柱色譜純化后得到4-苯基胺喹唑啉化合物7,收率62%?;衔?經(jīng)與NaOH和p-TsCl發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到最終產(chǎn)物妥卡替尼(收率未報(bào)道)。該路線中間體的純化大部分為柱層析方法,且由化合物4制備5這一步反應(yīng)收率過低,目前只適用于藥物化學(xué)階段的實(shí)驗(yàn)研究,不適合妥卡替尼的放大制備。

        圖1 文獻(xiàn)報(bào)道的妥卡替尼的合成路線

        為了開發(fā)妥卡替尼更為實(shí)用的制備方法,本文設(shè)計(jì)了一種新的合成路線,如圖2所示。分別制備了三種關(guān)鍵中間體,包括化合物6,喹唑啉-4,6-二胺化合物15和甲硫基-4,5-二氫惡唑化合物17。

        化合物6的合成是基于對(duì)硝基苯化合物13[3-4]的優(yōu)化而得。以2-甲基-4-硝基苯酚(8)和4-氯吡啶-2-胺(9)為起始原料,經(jīng)重結(jié)晶純化得到化合物4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺(10),收率64%。化合物10分別與DMF-DMA、鹽酸羥胺反應(yīng),得到N-羥基-甲酰胺化合物12,產(chǎn)率為81%。再由三氟乙酸酐(TFAA)處理化合物12后得到三唑并[1,5-a]吡啶化合物13,其產(chǎn)率約為70%?;衔?3經(jīng)催化氫化還原得到化合物6,收率為93%,純度為99.1%。

        將2-氨基-5-硝基芐腈(2)與DMF-DMA反應(yīng),得到化合物合物3[3],收率88%?;衔?和化合物3在乙酸溶液中進(jìn)行成環(huán)反應(yīng),得到化合物14,其產(chǎn)率為83%,純度為99.3%。再將化合物14在室溫條件下通過H2/Pd-C/THF的條件催化氫化還原制得化合物15,其收率為92%,純度為99.5%。

        甲硫基-4,5-二氫惡唑化合物17是基于文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)優(yōu)化制備[5-6],以2-氨基-2-甲基-1-丙醇和1,1'-(硫代羰基)-二咪唑(TCDI)為原料,在CH2Cl2中經(jīng)成環(huán)反應(yīng)得到4,4-二甲基惡唑烷-2-硫酮(16),收率83%;化合物16與三氟甲磺酸甲酯反應(yīng),得到化合物17,收率81%。最后,將化合物17和化合物15溶于Cs2CO3/DMF體系,在125 ℃下反應(yīng)20 h,經(jīng)重結(jié)晶純化得到最終目標(biāo)化合物1,產(chǎn)率為76%,純度為99.5%。

        圖2 改進(jìn)的妥卡替尼的合成路線

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售分析純,均直接使用,無需進(jìn)一步純化;熔點(diǎn)由申光WRS-1B熔點(diǎn)儀測(cè)定,溫度計(jì)未經(jīng)校正;核磁共振用Bruker UltraShield 400 Plus(TMS為內(nèi)標(biāo))測(cè)試;質(zhì)譜采用Finnigan MAT-95/711測(cè)試;HPLC數(shù)據(jù)采用島津LC-20AT和Waters 2487 紫外/可見檢測(cè)器測(cè)試。

        1.2 試驗(yàn)方法

        1.2.1 4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺(10)的制備

        將N-甲基吡咯烷酮(200 g)、二異丙基乙胺(DIPEA)(67 g,0.52 mol)、2-甲基-4-硝基苯酚(8)(40 g,0.26 mol)和4-氯代-2-氨基吡啶(9)(34 g,0.26 mol)加入2 L三口瓶?jī)?nèi),150℃下攪拌48 h,冷卻至室溫,加水(800 mL)攪拌2 h,抽濾得固體,用水(60 mL×2)洗滌,45℃干燥6 h,得棕色固體(68 g)。將粗產(chǎn)物和活性炭(7 g)放入茄瓶,加THF(300 mL),加熱回流2 h,趁熱過濾除去固體,將濾液濃縮至約100 g,在室溫下攪拌12 h后抽濾收集固體,用THF(20 mL×2)洗滌,在45℃下干燥12 h,得產(chǎn)物10(40.5 g,64%),為灰白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H),6.10 (s, 2H),5.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H),2.28 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 16.1, 95.1, 102.8, 120.9, 123.8, 127.2, 131.8, 144.2, 150.5, 158.5, 162.3, 164.0;MS (ESI):m/z=246.1 [M+H]+。

        1.2.2 N-羥基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲酰胺(12)的制備

        將化合物10(39 g,0.159mol)溶于EtOH(200 mL),攪拌,加入DMF-DMA(21 g,0.175 mol),75℃下攪拌3 h;將溶液冷卻至~40℃,加入羥胺鹽酸鹽(13 g,0.19 mol),50℃攪拌3 h,有黃色固體出現(xiàn),冷卻至室溫,抽濾后得到黃色固體,用EtOH(20 mL×2)洗滌,45℃下干燥6 h,得到化合物12(37 g,81%),為淡棕褐色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 16.1, 97.8, 106.5, 121.6, 123.9, 127.3, 132.2, 135.9, 144.7, 150.2, 155.2, 157.9, 164.6;MS (ESI):m/z=289.1 [M+H]+。

        1.2.3 7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(13)的制備

        將化合物12(22 g,77 mmol)溶于THF(200 mL),攪拌,冷卻至內(nèi)溫5℃,緩慢滴加TFAA(17 g,80 mmol),控制內(nèi)溫<15℃。滴加完畢后于20~25℃下攪拌反應(yīng)5 h得澄清溶液,減壓除去溶劑,得黃色油狀物,加入乙酸乙酯(150 mL),用水(100 mL×2)、飽和NaHCO3(100 mL×1)洗滌有機(jī)層,分液,有機(jī)相減壓除去溶劑,得到淡黃色油狀物。加入MeOH(100 mL)、活性炭(2 g),加熱攪拌回流1 h,趁熱過濾除去固體,濾液在室溫下攪拌12 h,抽濾得固體,MeOH(10 mL×2)洗滌,45℃下干燥12 h,得化合物13(14.2 g,68%),為黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 16.1, 101.9, 108.9, 120.2, 123.9, 127.4, 131.4, 131.5, 144.4, 151.2, 154.9, 157.9, 158.6;MS (ESI):m/z= 271.1 [M+H]+。

        1.2.4 4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(6)的制備

        將化合物13(13.5 g,0.05 mol)和5%濕Pd-C(0.7 g)置于茄瓶,加入THF(120 g),在40℃,用H2氣球加氫反應(yīng),攪拌15 h,得到澄清棕色溶液,用硅藻土墊過濾,濾餅用THF(10 mL×1)洗滌。合并濾液減壓濃縮,得到黃色油狀物,加入MeOH(20 mL)在50℃下攪拌,得到澄清溶液,緩慢加入水(20 mL),在室溫下攪拌12 h,抽濾得固體,用MeOH(10 mL×2)洗滌,45℃下干燥12 h,得到化合物6(11.2 g,93%),為灰白色固體,mp: 155.5~160.0℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 1.99 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 16.1, 96.9, 107.6, 113.2, 116.7, 122.3, 130.5, 130.6, 142.1, 147.3, 151.7, 154.9, 161.1;MS (ESI): m/z =241.0 [M+H]+;HPLC歸一化法:色譜柱Agilent Eclipse XDB-C18(250 mm×4.6 mm×5 μm);檢測(cè)波長(zhǎng):254 nm;流速:1.0 mL/min;柱溫:35℃;進(jìn)樣量:1 μL;溶劑:MeOH;濃度:0.5 mg/mL;運(yùn)行時(shí)間:20min;流動(dòng)相:甲醇-水(80: 20);保留時(shí)間:4.088 min,純度:99.13%。

        1.2.5 N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(14)的制備

        根據(jù)已報(bào)道的方法制備N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰亞胺(3),分離提純后得到88%的淡紅色固體[3]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29~8.26 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (s, 3H);MS (ESI): m/z = 219.1 [M+H]+。

        將化合物3(26.2 g,0.12 mol)和化合物6(29.0 g,0.12 mol)置于茄瓶,加入乙酸(250 g),加熱至85℃攪拌2 h,得到淺黃色懸浮液,減壓蒸餾除去部分溶劑后加水(120 g),在0~5℃下攪拌1 h,抽濾得固體,用水(50 g×2)洗滌,45℃下干燥12 h,得到化合物14(41.2 g,83%),為黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 16.3, 98.3, 107.9, 114.8, 121.2, 121.6, 122.6, 126.2, 127.0, 129.9, 130.4, 130.9, 136.6, 144.9, 148.7, 151.6, 153.5, 155.1, 158.1, 159.1, 159.9;MS (ESI): m/z = 414.1 [M+H]+;HPLC歸一化法:色譜柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250 mm×4.6 mm×5 μm);檢測(cè)波長(zhǎng):254 nm;流速:1.0 mL/min;柱溫:35℃;進(jìn)樣量:1 μL;溶劑:MeOH;濃度:0.5 mg/mL;運(yùn)行時(shí)間:40 min;流動(dòng)相:甲醇-水(70∶30);保留時(shí)間:23.30 min,純度:99.47%。

        1.2.6N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(15)的制備

        在茄瓶里加入化合物14(32.0 g,0.077 mol)、5%濕Pd-C(1.8 g)、THF(240 g),用H2氣球加氫,室溫?cái)嚢? h,得到澄清的棕色溶液。用硅藻土墊過濾,濾餅用THF(40 mL×2)洗滌。濃縮合并濾液至約70 g,加水(120 g),在室溫下攪拌2 h。抽濾得固體,用水(30 g×2)洗滌,45℃下干燥12 h,得化合物15(27.6 g,92%),為黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.19 (d, J = 5.5 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 16.3, 98.3, 107.8, 107.9, 121.3, 121.6, 122.7, 126.3, 127.1, 129.9, 130.5, 130.9, 136.5, 145.0, 148.7, 151.7, 153.5, 155.5, 158.1, 159.2, 159.9;MS (ESI):m/z= 384.1 [M+H]+;HPLC歸一化法:色譜柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250 mm×4.6 mm×5 μm);檢測(cè):254 nm;流速:1.0 mL/min;柱溫:35℃;進(jìn)樣量:1 μL;溶劑:MeOH;濃度:0.5 mg/mL;運(yùn)行時(shí)間:40 min;流動(dòng)相:甲醇-水(70∶30);保留時(shí)間:6.475 min,純度:99.90%。

        1.2.7 4,4-二甲基惡唑烷-2-硫酮(16)的制備

        將2-氨基-2-甲基-1-丙醇(13.4 g, 0.15 mol)溶于CH2Cl2(200 g)中,緩慢滴加1,1'-(硫代羰基)二咪唑(26.7 g,0.15 mol)溶于CH2Cl2(260 g)的溶液,控溫<25℃,滴加完畢后在室溫下攪拌17 h,用水(150 g×2)洗滌,減壓除去溶劑,得到化合物16(16.3 g,83%),為白色固體[5],直接用于下一步反應(yīng)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (brs, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.26 (s, 6H)。

        1.2.8 4,4-二甲基-2-(甲硫基)-4,5-二氫惡唑三氟甲磺酸鹽(17)的制備

        將化合物16(13.1 g,0.1 mol)溶于CH2Cl2(200 g)中,緩慢滴加三氟甲磺酸甲酯(18.0 g,0.11 mol),控溫<25℃。滴加完畢后在室溫下攪拌15 h。用甲基叔丁基醚(500mL)稀釋反應(yīng)液,在0~5℃下攪拌2 h。抽濾得固體,用甲基叔丁基醚(30 mL×2)洗滌,室溫下真空干燥6 h,得化合物17(23.9 g,81%),為白色固體,直接用于下一步反應(yīng)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.56 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)。

        1.2.9 妥卡替尼(1)的制備

        將化合物17(16.2 g,55 mmol)溶于DMF(80 mL)中,室溫下將Cs2CO3(26.5 g,82 mmol)分批加入其中,攪拌反應(yīng)1 h后加入化合物15(16.9 g,44 mmol),125℃下攪拌20 h。冷卻至室溫加入冰水(300 g),室溫?cái)嚢? h。抽濾得固體,用水(20 mL×2)洗滌,在45℃下干燥6 h,得到淺黃色固體21 g。將粗產(chǎn)物和活性炭(4 g)置于EtOAc(100 mL)中加熱回流1 h。趁熱過濾除去固體,將濾液濃縮至約50 g,將正庚烷(50 mL)緩慢加至溫?zé)岬娜芤褐?,在室溫下攪?2 h。抽濾得固體,用正庚烷(15 mL×2)洗滌,45℃下干燥12 h,得到化合物1(16.1 g,76%),為白色固體,mp為251.2~254.7℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59~7.41 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.29 (s, 6H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 16.3, 27.5, 78.1, 97.9, 107.8, 116.2, 121.6, 121.9, 125.4, 128.5, 130.2, 130.8, 137.9, 145.9, 147.7, 151.7, 152.6, 155.1, 157.4, 160.2;MS (ESI): m/z =481.2 [M+H]+;HPLC歸一化法:色譜柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250 mm×4.6 mm×5 μm);檢測(cè)波長(zhǎng):254 nm;流速:1.0 mL/min;柱溫:35℃;進(jìn)樣量:1 μL;溶劑:MeOH;濃度:0.5 mg/mL;運(yùn)行時(shí)間:40 min;流動(dòng)相:甲醇-水(70∶30);保留時(shí)間:7.563 min,純度:99.9%。

        2 總結(jié)與討論

        本文主要開發(fā)了妥卡替尼(1)的新工藝路線并對(duì)其進(jìn)行改進(jìn),重點(diǎn)合成其三個(gè)關(guān)建中間體,其中:4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(6)經(jīng)5步反應(yīng)制得,產(chǎn)率32.8%,純度99.1%;N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(15)經(jīng)3步反應(yīng)制得,產(chǎn)率67.0%,純度99.5%;4,4-二甲基-2-(甲硫基)-4,5-二氫惡唑三氟甲磺酸鹽(17)經(jīng)2步反應(yīng)制得,產(chǎn)率為67.2%;最后化合物15和17反應(yīng)制得化合物1,產(chǎn)率76%,純度>99.5%。

        在由2-甲基-4-硝基苯酚(8)和4-氯吡啶-2-胺(9)制備4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺(10)的步驟中,分離純化后的收率~64%,造成收率不高的原因目前認(rèn)為是在后處理過程中損耗較大,使用活性炭熱濾、重結(jié)晶操作影響了收率,但通過TLC和HPLC的監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)有明顯雜質(zhì),由于化合物10的合成不是本工藝路線的關(guān)建步驟,因此目前還未對(duì)該步反應(yīng)優(yōu)化。

        本文中采用了H2/Pd-C的催化氫化的反應(yīng)條件將苯環(huán)上硝基還原成氨基,分別由化合物13制備6、化合物14制備15,因?yàn)檫@幾個(gè)化合物中均含有三氮唑結(jié)構(gòu),為了避免碳氮雙鍵被還原,我們均采用氫氣球加氫、室溫~40 ℃相對(duì)溫和的反應(yīng)條件,實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果表明該催化氫化反應(yīng)收率較高,未發(fā)現(xiàn)有副產(chǎn)物生成。

        惡唑烷-2-硫酮化合物16和甲硫基二氫惡唑化合物17是基于文獻(xiàn)報(bào)道的方法經(jīng)優(yōu)化后制備[5-6],這兩個(gè)化合物均較不穩(wěn)定,需要現(xiàn)用現(xiàn)制,室溫存放溶解分解變質(zhì)。其中化合物16相對(duì)于17要穩(wěn)定一些,在4 ℃下可以儲(chǔ)存2~3周不變質(zhì),而化合物17則需在-18℃,Ar2的保護(hù)下儲(chǔ)存才能保證不變質(zhì)。

        綜上所述,本論文成功制備了抗腫瘤藥物妥卡替尼,并對(duì)該新工藝路線進(jìn)行了初步優(yōu)化,經(jīng)9步反應(yīng)制得妥卡替尼,總收率16.7%,純度>99.5% (HPLC),原料試劑易得、反應(yīng)條件溫和、操作安全方便,目標(biāo)產(chǎn)物及中間體結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、13C-NMR和LC-MS確證。

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