黃麗燕，尚 麗，漆翠芳，楊文方，楊力仁，謝桂蘭，王瑞奇，辛 娟，王珊珊，Mei Chun Chung

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西 西安 710061；3.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京100191；4.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710032；5.美國塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與社區(qū)醫(yī)學(xué)院，美國 波士頓 02111)

先天性甲狀腺功能減退癥(congenital hypothyroidism, CH)是由于先天性甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷導(dǎo)致的內(nèi)分泌疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計，2013－2015年我國新生兒中CH的年平均發(fā)病率約為4.13/萬，在全球范圍內(nèi)處于較高水平[2]。研究表明，CH可能會對子代的智力和體格發(fā)育產(chǎn)生不利影響，嚴(yán)重時可能會導(dǎo)致智力發(fā)育遲緩[3]。 因此，早期識別及干預(yù)CH的高危因素由為重要。此前研究發(fā)現(xiàn)，母體甲狀腺功能、碘含量和不良妊娠結(jié)局(早產(chǎn)、妊娠期糖尿病等)都可能影響子代甲狀腺功能的發(fā)育[4]。但幾乎沒有研究報道過環(huán)境污染對CH發(fā)病風(fēng)險的影響。且由于CH的人群發(fā)病率較低，往往難以獲得足夠數(shù)量的CH患兒作為樣本，故基于大數(shù)據(jù)的生態(tài)學(xué)分析具有重要價值。因此，本研究基于中國30個省份的統(tǒng)計數(shù)據(jù)探索了母體圍孕期空氣污染暴露水平對CH發(fā)病率的影響，為臨床中圍孕期保健提供科學(xué)依據(jù)，并為進(jìn)一步的個體研究提供研究方向。

1 方法

1.1 研究方法

本研究采用基于大數(shù)據(jù)的生態(tài)學(xué)研究設(shè)計，回顧性收集2014年10月1日至2015年9月31日中國30個省份(除西藏、香港、澳門及臺灣外)的CH 年平均發(fā)病率。遵循空氣污染對妊娠期效應(yīng)的滯后性和累積性原則，對應(yīng)收集2014年1月1日至2015年9月31日各省空氣污染(PM2.5、PM10、NO2、SO2、CO和O3)的平均濃度作為圍孕期空氣污染的暴露水平，進(jìn)而分析圍孕期空氣污染暴露對新生兒CH發(fā)病風(fēng)險的影響。

1.2 統(tǒng)計指標(biāo)

本研究所收集的研究指標(biāo)主要包括CH發(fā)病率、空氣污染水平和協(xié)變量因素。

1.2.1 CH的發(fā)病率

本研究回顧性收集了2014年10月1日至2015年9月31日我國30個省份的CH發(fā)病率。該資料基于以醫(yī)院為基礎(chǔ)的全國新生兒疾病篩查信息系統(tǒng)調(diào)查所得，先由各醫(yī)院依照《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范(2010版)》收集樣本并進(jìn)行監(jiān)測，確診每個月的CH患兒后向當(dāng)?shù)睾Y查中心上報，再由各篩查中心匯總當(dāng)?shù)谻H的發(fā)病情況，并逐級上報，最終由全國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測辦公室匯總并形成年度報告。

1.2.2 空氣污染水平

遵循空氣污染對妊娠期效應(yīng)的滯后性和累積性原則，本研究回顧性收集2014年1月1日至2015年9月31日我國30個省份的PM2.5、PM10、NO2、SO2、CO和O3的平均濃度以反映圍孕期的平均暴露水平。該數(shù)據(jù)包括O3的每日最大8h平均濃度和PM2.5、PM10、NO2、SO2及CO的24h平均濃度，最終通過加權(quán)合并法計算30個省份從2014年1月1日至2015年9月31日的平均空氣污染暴露水平。

1.2.3 協(xié)變量因素

為降低由經(jīng)濟(jì)以及其他污染所引起的偏倚，本研究從《中國統(tǒng)計年鑒》中收集了2014和2015年各省份的人均國民生產(chǎn)總值以及廢水中鉛、汞和砷的暴露量，將其作為混雜因素納入效應(yīng)模型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行，計量資料的描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()進(jìn)行，采用Spearman秩相關(guān)進(jìn)行非參數(shù)變量的相關(guān)性分析。根據(jù)CH發(fā)病率的中位數(shù)，將30個省份分為高發(fā)病區(qū)和低發(fā)病區(qū)，以此作為結(jié)局變量，以各項空氣污染物的平均暴露水平作為自變量，同時納入各省人均國民生產(chǎn)總值以及廢水中鉛、汞和砷的暴露量作為混雜因素，構(gòu)建二項Logistics回歸分析模型，計算圍孕期單個污染物暴露對CH發(fā)病風(fēng)險的效應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，對于單一暴露有顯著影響的污染物，同時納入其他污染物暴露水平，建立雙污染物模型，校驗該污染物暴露對CH發(fā)病風(fēng)險影響的穩(wěn)定性，取P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 我國空氣污染和CH 發(fā)病率的一般分布特征

2015 年我國通過新生兒篩查項目共確診CH 患兒6 500例，發(fā)病率為4.31/萬(1/2 322)。其中浙江省 (7.42 /萬)和福建省(7.34 /萬)的CH發(fā)病率最高，而西部地區(qū)CH發(fā)病率普遍偏低，新疆(1.88/萬)的發(fā)病率最低。對于空氣污染而言，NO2和O3在我國東部地區(qū)的暴露水平更高，而PM2.5、PM10、SO2和CO在中部地區(qū)的污染水平最嚴(yán)重，見表1。

2.2 CH 發(fā)病率和空氣污染暴露水平的相關(guān)性分析

經(jīng)分析，CH 發(fā)病率與PM2.5、NO2和O3的平均暴露水平之間存在顯著的正相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)分別為0.386，0.422，0.403，均P ＜0.05)。此外，PM2.5、PM10、S O2和C O 的暴露水平之間也存在顯著的相關(guān)性 (P＜0.05)，見圖1。

2.3 圍孕期單個空氣污染物的暴露水平對CH 發(fā)病風(fēng)險的影響

經(jīng)分析，若某地區(qū) PM2.5的暴露水平上升1μg/m3，則該地區(qū)CH 發(fā)病率升高的風(fēng)險將會增加0.102 倍(OR = 1.102, 95%CI: 1.001～1.213, P ＜0.05)。此外，圍孕期NO2平均暴露水平的升高也會增加CH 的發(fā)病風(fēng)險(OR = 1.211, 95%CI: 1.033～1.419, P ＜0.05)。但PM10、SO2、CO 和O3的暴露水平對CH 發(fā)病風(fēng)險沒有顯著的影響(OR = 1.007、0.987、0.925、0.061，均 P＞0.05)，見圖2。

表1 我國CH發(fā)病率和空氣污染水平的分布()Table 1 Distribution of air pollution and the incidence of CH in China()

表1 我國CH發(fā)病率和空氣污染水平的分布()Table 1 Distribution of air pollution and the incidence of CH in China()

研究指標(biāo) 全國 東部地區(qū) 中部地區(qū) 西部地區(qū)CH(/萬) 4.310±1.570 5.058±1.707 3.798±1.036 2.956±0.954 PM2.5(μg/m3) 53.152±14.997 53.913±19.237 56.703±13.609 48.587±9.098 PM10(μg/m3) 92.938±25.900 87.095±32.142 97.423±18.959 96.243±23.783 NO2(μg/m3) 32.315±7.992 34.821±10.901 31.149±4.646 30.141±5.502 SO2(μg/m3) 27.346±11.942 24.586±13.875 31.926±10.427 26.445±10.373 CO(mg/m3) 1.099±0.254 1.060±0.257 1.164±0.307 1.085±0.205 O3(μg/m3) 85.010±11.858 92.636±12.395 79.808±9.877 80.045±7.450

圖1 CH 發(fā)病率和空氣污染暴露水平的相關(guān)性分析Fig.1 Spearman correlation analysis among the incidence of CH and the exposure levels of air pollutants

圖2 單個空氣污染物模型中，圍孕期空氣污染暴露水平對CH發(fā)病風(fēng)險的影響Fig.2 Effects of periceonceptional exposure to air pollution on the risk of CH in single-pollutant model

2.4 雙污染物模型中空氣污染暴露水平對CH 發(fā)病風(fēng)險的影響

在雙污染物模型中，分別調(diào)整了PM10、SO2、CO和O3后，圍孕期PM2.5高暴露仍會顯著增加CH的發(fā)病風(fēng)險(OR = 1.585, 1.150, 1.345, 1.281, 均P ＜0.05)，NO2的高暴露也會顯著增加CH的發(fā)病風(fēng)險(OR = 1.580, 1.264, 1.345, 1.209，均P＜0.05)，見圖3。

圖3 雙污染物模型中，圍孕期PM2.5 和NO2 的暴露水平對CH發(fā)病風(fēng)險的影響Fig.3 Effects of periceonceptional exposure to PM2.5 and NO2 on the risk of CH in two-pollutant models

3 討論

3.1 子代甲狀腺功能的發(fā)育

甲狀腺激素是反應(yīng)甲狀腺功能的重要指標(biāo)，其主要形式為甲狀腺素(thyroxine, T4)和活性形式的三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine, T3)，受促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)的調(diào)控并由甲狀腺釋放。在妊娠期的前3個月，胎兒的甲狀腺功能還未發(fā)育完全，故該階段胎兒體內(nèi)的甲狀腺激素主要來源于母體[5]。自妊娠中期開始，胎兒的甲狀腺開始起作用，除了母體的供應(yīng)，胎兒還能夠產(chǎn)生自己的甲狀腺激素供應(yīng)。若胎兒期甲狀腺激素合成不足或受體缺陷，則會導(dǎo)致先天性甲狀腺功能低下，引發(fā)CH。CH 的發(fā)生與遺傳、地域、不良妊娠結(jié)局和環(huán)境等因素密切相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒、過期產(chǎn)兒和低出生體重兒中CH的發(fā)病率更高[7]。而針對環(huán)境因素，目前的研究主要關(guān)注碘元素的暴露，并發(fā)現(xiàn)母體妊娠期碘缺乏和碘過量均對子代甲狀腺功能的發(fā)育具有不良 影響[8]。但針對空氣污染暴露對子代甲狀腺功能發(fā)育的研究較少。

3.2 圍孕期空氣污染暴露對子代甲狀腺功能的影響

本研究首次分析了圍孕期空氣污染暴露對CH發(fā)病風(fēng)險的影響，并指出圍孕期母體PM2.5和NO2高暴露會顯著增加CH的發(fā)病風(fēng)險。雖然尚未檢索到空氣污染與CH發(fā)病風(fēng)險的其他報道，但也有少數(shù)研究分析了母體空氣污染暴露對甲狀腺相關(guān)激素水平的影響。國外的一項出生隊列研究發(fā)現(xiàn)，圍孕期暴露于PM2.5與臍帶血中TSH和血清游離T4/血清游離T3水平存在顯著的負(fù)相關(guān)，與本研究結(jié)果較為類似[9]。此外，Howe等[10]也發(fā)現(xiàn)孕早期及孕中期母體顆粒物的暴露與新生兒總甲狀腺素的濃度升高相關(guān)，這可能是由于空氣中的顆粒物會抑制T4和甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合所引起的甲狀腺素代謝異常。且相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)孕早期及孕中期PM2.5的暴露會增加孕產(chǎn)婦發(fā)生低甲狀腺素血癥的 風(fēng)險[11]，而圍孕期甲狀腺素血癥又會影響子代甲狀腺功能的發(fā)育，這也從一定程度上支持了本研究的結(jié)論。

3.3 圍孕期空氣污染暴露影響子代甲狀腺功能的機(jī)制分析

本研究結(jié)果在生物學(xué)途徑上是可解釋的。研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5和NO2經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體后，會穿過血管壁，進(jìn)入血液，進(jìn)而引起機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激和炎癥反 應(yīng)等[12]，可能會進(jìn)一步導(dǎo)致胎盤灌注減少。此外，PM2.5能結(jié)合胎盤生長因子的受體[13]，可能干擾母體與胎兒之間營養(yǎng)物質(zhì)與氧氣的交換，從而影響胎兒器官的發(fā)育和功能的形成。因此，我們推測PM2.5暴露導(dǎo)致的胎盤灌注減少和胎盤功能改變可能通過干擾胎兒的營養(yǎng)、母體血液氧合等過程，從而導(dǎo)致胎兒子宮內(nèi)器官和組織生長發(fā)育受限。此外，眾多研究表明早產(chǎn)兒、低出生體重兒往往會有更高的CH發(fā)病風(fēng)險，而圍孕期空氣污染高暴露又被認(rèn)為是早產(chǎn)、低出生體重的危險因素，故不良出生結(jié)局也可能是圍孕期空氣污染暴露對CH的中介效應(yīng)之一。

綜上，本研究通過大數(shù)據(jù)分析初步發(fā)現(xiàn)圍孕期暴露于PM2.5和NO2會顯著增加子代發(fā)生CH的風(fēng)險，但在PM10、CO和SO2中沒有發(fā)現(xiàn)顯著的影響。本研究初步探討了空氣污染對子代CH發(fā)病風(fēng)險的影響，為臨床中圍孕期保健補(bǔ)充了科學(xué)依據(jù)，也為此后相關(guān)研究提供了新方向，但該結(jié)論仍需要通過基于個體的流行病學(xué)研究和實驗室研究加以證實，同時進(jìn)一步分析空氣污染對子代甲狀腺功能的可能作用機(jī)制。