史小琴，錢 瑤

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院腎內(nèi)科血液凈化室(武漢 430000)

重癥急性腎損傷是臨床常見(jiàn)危急癥，主要表現(xiàn)為腎功能急速下降，且伴程度不一的水電解質(zhì)和酸堿失衡及全身癥狀。近年來(lái)隨著對(duì)急性腎損傷病理生理機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)腎損傷分子-1(KIM-1)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)等指標(biāo)是診斷急性腎損傷敏感指標(biāo)，且可為臨床治療、預(yù)后評(píng)價(jià)提供參考依據(jù)[1]。血液凈化目前已成為相關(guān)重癥急性腎損傷的主要治療手段，其中連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)能夠不斷清除循環(huán)中的炎癥介質(zhì)及毒素，持續(xù)穩(wěn)定地控制機(jī)體水鈉代謝和電解質(zhì)平衡，并維持血流動(dòng)力學(xué)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[2]。盡管目前腎臟替代治療技術(shù)水平顯著提高，但重癥急性腎損傷患者的病死率仍較高。中藥灌腸在結(jié)直腸等局部病變的療效已得到臨床認(rèn)可，有關(guān)研究認(rèn)為[3]，中藥灌腸可通過(guò)腸黏膜吸收治療全身性疾病，并避免藥物對(duì)黏膜形成的不良刺激。但目前有關(guān)中藥灌腸在重癥急性腎損傷中的應(yīng)用尚缺乏可靠的循證依據(jù)，本研究旨在分析CRRT聯(lián)合中藥灌腸對(duì)重癥急性腎損傷患者尿KIM-1、NGAL水平和預(yù)后的影響，報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 回顧性分析2018年3月至2019年5月在我院接受治療的89例重癥急性腎損傷患者臨床資料，依據(jù)不同治療方式分為對(duì)照組43例和研究組46例。對(duì)照組男25例，女18例；年齡24～65歲，平均(46.81±8.33)歲；體重(65.19±5.33)kg；體溫(39.71±0.32)℃；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)(14.97±2.71)×109/L；中性粒細(xì)胞(N)(85.17±5.15)%；平均動(dòng)脈壓(MAP)(80.17±5.49)mmHg；感染部位：腹腔感染23例，肺部感染16例，膽道感染4例。研究組男21例，女25例；年齡22～65歲，平均(47.32±8.12)歲；體重(66.21±5.04)kg；體溫(39.68±0.36)℃；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)(14.63±2.98)×109/L；中性粒細(xì)胞(N)(86.41±4.85)%；平均動(dòng)脈壓(MAP)(80.48±4.96)mmHg；感染部位：腹腔感染20例，肺部感染19例，膽道感染7例。兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：膿毒血癥診斷明確；既往無(wú)基礎(chǔ)腎病，入院后48 h內(nèi)腎功能急速下降，血肌酐(Scr)上升絕對(duì)值大于26.4 mol/L，或較基礎(chǔ)值上升50%，尿量低于0.5 ml/(kg·h)；急性腎損傷Ⅱ-Ⅲ期；經(jīng)治療無(wú)效，需立即進(jìn)行CRRT治療；中醫(yī)毒瘀互結(jié)型：尿量急劇減少，或癃閉不同，口渴口干，發(fā)熱不退，煩躁不安，苔黃干，舌質(zhì)絳紅，脈細(xì)數(shù)；患者或家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：器質(zhì)性病變；既往腎臟手術(shù)史，慢性腎功能障礙；入院24 h內(nèi)死亡；規(guī)律透析；自身免疫性疾病、惡性腫瘤；嚴(yán)重出血性疾??；妊娠或哺乳期婦女。

2 治療方法 患者入院后均予以早期目標(biāo)導(dǎo)向液體復(fù)蘇、血管活性藥物、控制感染源、抗感染、控制血糖、糾正水電解質(zhì)失衡、保護(hù)臟器功能、營(yíng)養(yǎng)支持、機(jī)械通氣等常規(guī)治療。

2.1 對(duì)照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合CRRT治療，采用頸靜脈或股靜脈插管，留置雙槍導(dǎo)管創(chuàng)建血管通路，采用血泵驅(qū)動(dòng)進(jìn)行體外循環(huán)。用百特ACCURA CRRT機(jī)器，HF-1200高通量濾器，濾器膜面積為1.2 m2，血流量120～150 ml/h，治療劑量為50～60 ml/(kg·h)，置換液37℃。無(wú)明顯出血及無(wú)凝血功能障礙者用普通肝素抗凝，依據(jù)患者部分凝血活酶時(shí)間調(diào)節(jié)普通肝素劑量，明顯出血或存在凝血功能障礙者用枸櫞酸鈉體外抗凝。1個(gè)周期為12～24 h，待患者自主尿量增加至每日1～1.5 L，血尿素氮(BUN)維持穩(wěn)定，即停止CRRT治療。

2.2 研究組：在CRRT基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥灌腸治療，藥物組成：大黃、蒲公英、黃芪、丹參及牡蠣各30 g，冷水浸泡30 min，加1000 ml水，煎煮至200 ml備用。年老體弱者每次取100 ml保留灌腸，體質(zhì)較好者每次取100 ml保留灌腸，灌腸前將中藥加熱至40℃左右。 1次/d，持續(xù)治療7 d。

3 觀察指標(biāo) 記錄兩組尿量恢復(fù)時(shí)間、ICU住院時(shí)間，和住院期間死亡例數(shù)。于治療前及治療7 d時(shí)采集患者外周靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血肌酐(Scr)、BUN、胱抑素-c(Cys-c)水平。采集患者治療前及治療7 d時(shí)晨尿5 ml，常規(guī)離心處理，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)KIM-1及NGAL水平。于治療前及治療7 d時(shí)進(jìn)行序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分(SOFA)[5]：包含腎臟、神經(jīng)、循環(huán)、肝臟、呼吸、凝血6個(gè)條目，分?jǐn)?shù)越高表示病情程度越明顯。急性生理與慢性健康評(píng)分表(APACHEⅡ)[6]：包含慢性健康狀況、年齡、急性生理評(píng)分，總分為0～71分，病情程度與分?jǐn)?shù)呈正比。

結(jié) 果

1 兩組尿量恢復(fù)時(shí)間和ICU住院時(shí)間比較 見(jiàn)表1。研究組尿量恢復(fù)時(shí)間、ICU住院時(shí)間均少于對(duì)照組(P<0.05)。

2 兩組患者治療前后腎功能比較 見(jiàn)表2。治療前，兩組腎功能比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組腎功能指標(biāo)均較治療前下降，研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組尿量恢復(fù)時(shí)間和ICU住院時(shí)間比較(d)

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05

表2 兩組患者治療前后腎功能比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

3 兩組患者治療前后尿KIM-1、NGAL水平比較 見(jiàn)表3。治療前，兩組尿KIM-1、NGAL水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組尿KIM-1、NGAL水平均較治療前下降，研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后尿KIM-1、NGAL水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

4 兩組治療前后SOFA、APACHEⅡ評(píng)分比較見(jiàn)表4。治療前，兩組SOFA、APACHEⅡ評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組SOFA、APACHEⅡ評(píng)分均較治療前下降，研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后SOFA、APACHEⅡ評(píng)分比較(分)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

5 兩組預(yù)后情況分析 研究組死亡率17.39%(8/46)較對(duì)照組37.21%(16/43)低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

急性腎損傷為膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，血液凈化療法在此類患者治療中有重要作用，CRRT能夠持續(xù)性減少機(jī)體多余水分，維持有效的血循環(huán)，以置換液作為清除物質(zhì)的載體，替換機(jī)體產(chǎn)生的毒素、廢物，另外又可為機(jī)體供給鈉、鉀、碳酸氫鹽等所需物質(zhì)，為其他支持療法提供條件[7]。調(diào)查研究報(bào)道[8]，目前重癥急性腎損傷的病死率仍未得到有效改善。

李尚等[9]通過(guò)研究報(bào)道，中藥灌腸輔助治療能夠提高急性腎損傷患者的療效。中藥灌腸的操作簡(jiǎn)便，吸收快速，可有效減少藥物的苦寒之性對(duì)胃腸道形成的刺激，具有不良反應(yīng)少、吸收好等優(yōu)勢(shì)。急性腎損傷為中醫(yī)學(xué)“腎風(fēng)、癃閉”等范疇，臨床對(duì)于毒瘀互結(jié)型應(yīng)以解毒祛瘀及補(bǔ)氣利尿之法治療[10]。中藥灌腸的藥物以大黃、蒲公英、黃芪、丹參及牡蠣為主，其中大黃主瀉下通便、涼血解毒和祛瘀活血之功；蒲公英可清熱解毒、利尿通淋、消腫散結(jié)；黃芪可補(bǔ)氣固表，利尿解毒；丹參主活血祛瘀；牡蠣收斂固澀，以緩大黃瀉下太過(guò)。諸藥合用共奏解毒祛瘀、補(bǔ)氣利尿之功。藥理研究報(bào)道[11]，大黃的利尿和改善腎功能作用顯著，對(duì)多種革蘭陰性菌及革蘭陽(yáng)性菌均有抑制作用，且可改善血液流變性。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRRT聯(lián)合中藥灌腸組尿量恢復(fù)時(shí)間、ICU住院時(shí)間較CRRT組少，說(shuō)明二者聯(lián)合在重癥急性腎損傷治療中有一定優(yōu)勢(shì)，能夠促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。

目前重癥急性腎損傷主要通過(guò)BUN、Scr及尿量等指標(biāo)監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展，但腎臟的代償能力強(qiáng)，早期腎臟損傷時(shí)BUN及Scr的變化不明顯，且容易受到體重、年齡和性別等因素的影響，個(gè)體差異性大，敏感性低。尿量變化又容易受到利尿劑使用、脫水等多種因素的影響。近年來(lái)，多種生物學(xué)標(biāo)記物能夠直觀反映腎臟狀態(tài)，KIM-1為新型的Ⅰ型跨膜蛋白，主要在缺血-再灌注損傷腎細(xì)胞中表達(dá)，在金屬蛋白酶誘導(dǎo)下釋放至尿液中，在正常腎組織中的表達(dá)較低[12]。KIM-1能夠反映腎臟的早期損傷，現(xiàn)已作為腎臟疾病的早期標(biāo)志物。NGAL是預(yù)測(cè)急性腎損傷的特異標(biāo)志物，具有檢測(cè)快速、穩(wěn)定等特點(diǎn)，其作為一種小分子分泌蛋白，主要在遠(yuǎn)端小管及集合管中產(chǎn)生，具有保護(hù)腎小管細(xì)胞作用。機(jī)體正常狀態(tài)下的濃度較低，腎臟受到毒素或缺血等因素影響時(shí)，損傷的腎小管上皮細(xì)胞可促進(jìn)NGAL表達(dá)，導(dǎo)致血液及尿中NGAL含量顯著上升。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道[13]，小鼠急性腎損傷中NGAL的表達(dá)明顯上調(diào)，變化較BUN、Scr等傳統(tǒng)指標(biāo)快，能夠準(zhǔn)確反映機(jī)體腎功能狀態(tài)。目前NGAL在急性腎損傷的早期診斷方面的作用已達(dá)共識(shí)，近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)其在腎臟病變的預(yù)后方面也有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，是重癥急性腎損傷預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[14]。本研究數(shù)據(jù)顯示，兩組治療后腎功能指標(biāo)、KIM-1及NGAL水平均較治療前下降，且CRRT聯(lián)合中藥灌腸組降低更明顯，提示兩種方式聯(lián)合治療更有利于腎功能的恢復(fù)，下調(diào)KIM-1及NGAL表達(dá)，考慮原因?yàn)橐环矫鍯RRT

能夠清除機(jī)體有害物質(zhì)，另一方面中藥灌腸能夠?qū)箼C(jī)體毒性蛋白酶，從而直接保護(hù)細(xì)胞組織，減少刺激物質(zhì)對(duì)組織器官的傷害作用，可能是其治療機(jī)制之一?；颊呷朐汉蟮挠行гu(píng)分也可輔助病情程度的評(píng)價(jià)并指導(dǎo)早期干預(yù)，SOFA、APACHEⅡ評(píng)分在危急重癥患者病情進(jìn)展、預(yù)后中的作用已得到臨床認(rèn)可[15-16]。本研究中，CRRT聯(lián)合中藥灌腸組治療后SOFA、APACHEⅡ評(píng)分顯著下降，進(jìn)一步證實(shí)兩種方式聯(lián)合治療的作用。預(yù)后分析顯示，CRRT聯(lián)合中藥灌腸組病死率也明顯低于CRRT組，說(shuō)明兩種聯(lián)合治療能夠利于患者預(yù)后的改善，降低病死率。