邵翠麗，周晉華，楊勤軍，陳思思

1.安徽中醫(yī)藥大學(合肥 230038)；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院(合肥 230038)

肺癌所有亞型中近80%表現(xiàn)為非小細胞肺癌，有研究表明，其中60%的晚期非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者臨床明確診斷時年齡已大于65歲，甚至約30%～40%的患者年齡位于70歲以上[1]。老年人骨髓造血能力較年輕人遲緩，且常常兼有其他多種系統(tǒng)疾病，生理基礎狀況差，完成兩個周期的化療后出現(xiàn)納差不適、感染的患者不在少數(shù)，生活質(zhì)量嚴重下降。但大量循證醫(yī)學表明化療的獲益率又是其他臨床治療途徑不可替代的[2]。對于大多數(shù)晚期的老年腫瘤患者來說，需要的是穩(wěn)定腫瘤,而不是以迅速消除腫瘤為目的，治療療效判定的最終指標應在于患者生存期的延長或生活質(zhì)量的增高。余有幸跟于周師門下，現(xiàn)將其利用環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉治療晚期肺癌經(jīng)驗介紹如下。

1 理論支持

1.1 理論背景 肺癌作為癌癥死亡中的主要致死原因[3]。一線化療治療方案仍是兩藥含鉑方案為主[4],標準的二線方案包括多西他賽或者培美曲塞單藥治療以及靶向藥物[5]等。這些常規(guī)化療方案往往在治療初期抑制腫瘤生長作用較大,到后期腫瘤又會快速生長,同時帶來嚴重的毒副作用[6-8]。

周晉華主任認為與純粹的支持對癥治療相比，化療的確在延長NSCLC患者的生存期方面有優(yōu)勢，但耐藥性和毒副作用不可避免的成為患者終止化療的兩大原因，老年癌癥患者因各臟器功能的下降，不可避免的波及到藥代動力學的吸收、分布等各個方面，化療藥物帶來的消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等方面的強烈的副反應以及巨大的經(jīng)濟壓力使得患者難以維持多周期的治療，對這些患者而言，臨床上需要出現(xiàn)性價比較高的方案。

1.2 低劑量規(guī)律化療 低劑量規(guī)律化療(Low-dose metronomic chemotherapy,LDM chemotherapy),與傳統(tǒng)的化療作用途徑不同，傳統(tǒng)化療要點在于殺滅腫瘤細胞，而LDM是以腫瘤血管的內(nèi)皮細胞為作用靶點，下調(diào)VEGF、PDGF等促腫瘤血管生成因子,針對性誘導腫瘤血管床的內(nèi)皮細胞凋亡，特點在于持續(xù)給藥,其抑制新生血管的生成也是呈現(xiàn)出長期的效果。此法在減少毒副作用的同時會給患者帶來更大的生存益處[9-10]。此法在其他一線化療用藥中有初步探討，Kanard[11]等選擇口服長春瑞濱治療老年晚期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)雖總有效率較靜脈給藥低，但發(fā)生的毒副作用也大大降低，中位生存時間達到7.5個月，認為口服長春瑞濱有望成為靜脈用藥的代替方案?？敌烂穂6]等人也提出在10例足葉乙甙靜脈給藥治療非小細胞肺癌的失敗病例中，對比接受低劑量口服足葉乙甙的患者,發(fā)現(xiàn)有4例起到治療作用。

周晉華主任醫(yī)師認為在常規(guī)化療中內(nèi)皮細胞在化療間歇期仍得不到恢復,但低劑量細胞毒性藥物化療法有效避免了該弊端，患者有長期持續(xù)服用的可能,做到“有效”、“低毒”方有維持治療的意義。

2 驗法用藥

肺癌，在古醫(yī)學中無此稱法，但其類似癥狀多有提及，有“咳嗽”、“咯血”、“肺積”之意，《難經(jīng)》謂“肺之積名曰息賁”，《素問》記載“肺咳之狀，咳而喘”，《內(nèi)經(jīng)》提及“若勞傷肺氣，腠理不密，外邪所搏而壅腫者，名曰氣瘤”。何為“瘤”，周晉華主任醫(yī)師認為，“瘤”通“留”，纏綿難去，不通的意思，因此腫瘤出現(xiàn)的基本病機是由邪祟之物郁結留滯致使人體氣血運行不暢所致，《百病始生篇》更是提及若無虛邪，外邪何以傷人，何故遇邪而不病，多因內(nèi)無虛外不能獨傷人，內(nèi)虛，毒邪留滯不去，通達于厥胃、募原內(nèi)外，日久成積。《雜病源流犀燭》謂：“邪郁于胸中，氣道受阻，邪既勝正不得制之，乃成積結形”?？梢姺伟┡c正虛邪害密不可分，“正氣內(nèi)存，邪不可干”，肺癌的形成在于人體正氣虛損，外邪內(nèi)侵，使得機體臟腑經(jīng)絡失調(diào)，氣血津液運行失常，痰濁毒瘀病理積聚，久積肺臟，蘊久成塊的一種病理過程。在論治方面，王振華[12]認為肺癌的發(fā)生在于內(nèi)生火毒與痰瘀互結日久成癌毒兩個方面。國醫(yī)大師周仲巧注重解毒抗癌藥的應用，國醫(yī)大師鄧鐵濤更是指出褒熱出現(xiàn)在肺癌發(fā)病的整個過程。于小偉[13]等學者更是從培補先后天之氣角度，輔以蛇舌草、魚腥草抗瘤毒，自擬“益氣扶正抗癌方”應用于臨床?！吨赜唶朗蠞健匪觥跋憷馔柚挝宸e”，可見解毒、化瘀之效的中藥治療積聚病由來已久。

晚期肺癌的中醫(yī)辨證論治中，周晉華主任醫(yī)師認為晚期肺癌多虛實并見，即全身屬虛，局部為實，證多屬氣虛痰瘀互結，表現(xiàn)為虛多實少，治療上常以中藥扶正補虛為主，而治虛邪者，宜從緩治，固脾胃之本培人體之元，同時兼用中藥紫杉片解毒散結配伍。

3 典型病例

徐某，男，78歲，2018年9月21日初診。主訴：確診為肺癌近1年，腰背部疼痛2月余?，F(xiàn)病史：2017年12月，患者因咳嗽咳痰就診于當?shù)蒯t(yī)院行胸部CT示慢性支氣管炎伴感染；左肺上葉占位；腫瘤標志物：CEA>500 ng。后完善支氣管鏡刷片：查見異性細胞，傾向腺癌。病理示左肺腺癌。全腹部CT提示多發(fā)骨轉移，腹膜后多發(fā)稍大淋巴結。診斷為“左肺腺癌 T3NxM1 IV期”，并于2018年1月至2018年6月在外院行“多西他賽100 mg d1+順鉑30 mg d1-3”方案化療6療程，復查胸部CT示左肺病灶較前增大，療效評價PD，未見報告單，具體不詳。2018年7月，患者出現(xiàn)腰背部疼痛，排除化療禁忌后，改化療方案為“培美曲塞0.7 g d1+順鉑30 mg d1-3”方案化療1療程，2018年8月患者因白細胞、血小板減少，第二療程化療未能完成。現(xiàn)患者就診于我院尋求中西醫(yī)結合治療。病程中腰背部疼痛可耐受，無腰膝酸軟、頭暈耳鳴，平素心情低沉，無口干口渴，入睡困難，咳嗽，夜間加重，伴見咳白痰，偶有胸悶，納差，乏力，小便正常，大便粘膩不暢，舌暗有齒痕，苔膩微黃，舌下靜脈曲張，脈澀。既往史：否認糖尿病、高血壓、心臟病等慢性病史，否認藥物、食物過敏史。輔助檢查：①腰椎MRI提示多發(fā)轉移；②心電圖示：竇性心律，心率為 74次/min；正常心電圖；③胸部CT：左肺上葉占位；④顱腦MRI示：(-)。西醫(yī)診斷：左肺腺癌 T3NxM1 IV期；中醫(yī)診斷：積病(痰瘀互結證、脾胃氣虛證)。治療：治以健脾益氣，祛瘀化痰。選用參苓白術散合四物湯加減，處方如下：薏苡仁、山藥、白術、桃仁、杏仁、當歸、陳皮、枳殼各10 g，黃芪、黨參、茯苓、浮小麥各30 g，夏枯草 15 g，半枝蓮 20 g，柴胡、生甘草各6 g，蜈蚣 1條,7劑。水煎溫服，每次200 ml，1劑/d，2次分服。環(huán)磷酰胺0.2 g口服，1日1次；紫杉片 2 g沖服，1日1次，均每周連用5 d，停2 d。2018年9月27日二診：病史同前，服藥后無不適，建議患者住院復查及進一步治療，患者拒絕，僅要求門診口服對癥治療，現(xiàn)食欲增加，乏力、咳嗽癥狀明顯好轉，偶有咳痰，大便無粘滯之感，仍見腰背部疼痛，睡眠安，小便可，舌暗，齒痕減少，苔膩，舌下靜脈曲張，脈澀。上方去浮小麥，28劑，水煎溫服，每次200 ml，1日1劑，2次分服。環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉原法繼服。2018年10月25日三診：病史同前，服藥后無不適主訴，納眠可，二便可，舌暗，苔膩，舌下靜脈曲張，脈澀。為鞏固療效，減少復發(fā)，繼服21劑。定期隨訪至今，患者訴腰痛持續(xù)存在，可耐受范圍內(nèi)，期間復查胸部CT提示病灶穩(wěn)定，較前相仿，無明顯進展，囑患者應多避風寒、暢情志、適量運動、不適隨診。

按：肺主人體一身之氣,宣發(fā)肅降，通調(diào)水道，肝主人體氣機疏泄，有調(diào)暢情志之用，肺降肝升失調(diào)，見咳嗽、咳痰，情緒不暢，周晉華主任認為肺癌的晚期階段經(jīng)過之前的化療治療后，患者正氣所受攻伐太過，諸虛并見，“得脾胃者得中央，得中央者得天下”，固當扶脾為主，且對于肺癌患者說，有形之邪難以速去，人體無形之氣應當補益，否則久積未去，正氣已衰亡，治而無功。周晉華主任化痰止咳平喘藥組所用不多，益氣健脾黃芪黨參配伍所用居多，《本草經(jīng)疏》曰： “癥堅積聚血瘕......凝而不行所成?！迸湮橹谐Ｒ娦印⑻叶驶雠湮?，清熱解毒以紫杉為主，配合西藥環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺歸作為氮芥類抗腫瘤藥物，可干擾腫瘤細胞的增殖，起到抗腫瘤作用，不良反應有脫發(fā)、胃腸道不適以及肝功能損害等，臨床上常選擇靜脈輸液的方式抗腫瘤，其還有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、模型腎病、間質(zhì)性肺炎等作用。紫杉，為紅豆杉的枝或葉的提取物，有清熱解毒、消腫散結之效。新近紫杉提取物紫杉醇，作為抗微管藥物，可促進微管蛋白聚合裝配成微管，維持微管蛋白的穩(wěn)定狀態(tài)的同時抑制微管解聚，導致微管束異常，紡錘體的正常功能喪失，細胞有絲分裂受到抑制，引起細胞死亡，實現(xiàn)抗腫瘤作用，可用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌[14]。有學者[15]以癌組織微血管密度以及血管內(nèi)皮生長因子的表達等為評價指標，從現(xiàn)代醫(yī)學證明益氣活血解毒法可以通過抑制腫瘤血管生成起到抗腫瘤的作用，其所述益氣活血解毒法與本案治療原則有異曲同工之處。

4 討 論

周晉華認為規(guī)律地持續(xù)性口服低劑量細胞毒化療藥物對化療敏感組織所產(chǎn)生的毒副作用小，可以提高老年患者對化療藥物的耐受性，降低化療副作用的發(fā)生頻率，屬于姑息治療的一種,姑息治療是近年來大多數(shù)年齡偏大以及身體、經(jīng)濟條件差的晚期癌癥患者所選的主要治療方式。周晉華主任根據(jù)多年臨床經(jīng)驗選擇環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉飲片，配合中藥飲片，中西醫(yī)結合并用，更是在充分考慮患者及其家屬的需要后制定的治療方案。以求最大化減輕患者痛苦，緩解患者臨床不適癥狀。周晉華主任應用環(huán)磷酰胺口服并聯(lián)合紫杉片用于治療晚期肺癌患者，改善了無治愈希望患者的生活質(zhì)量，但因臨床應用病例數(shù)目偏少，有待進一步增加病例數(shù)做更加深入研究。