李倩薇，任 明，焦紅軍

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部(鄭州 450014)

近年來，由飲食不節(jié)、喂養(yǎng)不當(dāng)?shù)纫蛩匾鸬墓δ苄韵涣?Functional dyspepsia，F(xiàn)D)在兒科門診中較為常見。在排除身體各器官實(shí)質(zhì)損傷后患者仍感受到不受控制的反復(fù)發(fā)作的上腹部不適，進(jìn)食障礙，惡心等[1]。除胃腸動力障礙外，腸道菌群失調(diào)、內(nèi)臟高敏性、遺傳、飲食、情緒等也是重要影響因素[2-3]。中醫(yī)學(xué)對FD的臨床癥狀辨證后將其歸入“痞滿”并分胃陰不足、寒熱錯雜等七種類型[4]。神曲消食口服液由焦神曲、焦山楂、焦麥芽、黨參、茯苓等11味中藥組成，用于脾胃虛弱，飲食積滯引起的兒童功能性消化不良。枸櫞酸莫沙必利是一種5-HT4受體激動劑，作為促動力劑其作用機(jī)制同激動5-HT4受體及增強(qiáng)膽堿能興奮性神經(jīng)傳遞作用有關(guān)[5]。諸多隨機(jī)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它主要作用于上消化道，對功能性胃腸疾病有效，同時還可增強(qiáng)肌肉的胰島素敏感性，增加肌細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等具有降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋白的作用[6]。本文主要觀察神曲消食口服液聯(lián)用枸櫞酸莫沙必利治療由于脾虛食積造成的兒童功能性消化不良的臨床療效。

資料與方法

1 一般資料 選取2018年5月至2019年7月我院收治的患者(年齡為5～14歲)共100例。入選患者隨機(jī)被分為對照組42例，觀察組58例。對照組男19例，女23例；平均年齡(7.87±2.35)歲；平均病程(2.32±1.33)個月。觀察組男30例，女28例；平均年齡(7.63±2.46)歲，平均病程(2.63±1.27)個月。經(jīng)比較兩組患者在性別年齡分布上無差異。入選病例均符合《功能性消化不良中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年) 》[7]中關(guān)于功能性消化不良的中西醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選患者經(jīng)常規(guī)檢查排除器質(zhì)、系統(tǒng)及代謝性疾病，近一個月未使用抗生素及其他促胃動力藥物。所有患者經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，且經(jīng)受試者及其監(jiān)護(hù)人同意后簽署相關(guān)協(xié)議及知情同意書。

2 治療方法

2.1 對照組：口服枸櫞酸莫沙必利片(國藥準(zhǔn)字J20140149)。用法：0.1 mg/kg，3次/d。

2.2 觀察組：口服枸櫞酸莫沙必利片和神曲消食口服液(國藥準(zhǔn)字Z20153035)。用法10 ml/次，3次/d，餐后半小時服用。均治療14 d。

3 觀察指標(biāo)

3.1 臨床癥狀積分量化標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[8]及《小兒厭食中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)指南》[9]等將臨床癥狀積分量化后作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。主癥包括脘腹脹滿或疼痛，食欲食量兩個方面，癥狀從輕到重記0、2、4、6分。次癥包括嘔吐、噯氣等五個方面，按癥狀輕重記0、1、2、3分。

3.2 證候療效標(biāo)準(zhǔn)：采用尼莫地平法[7]。

3.3 胃腸激素水平測定：取適量患者治療前后的空腹血漿樣本，依據(jù)試劑盒方法檢測胃泌素(Gastrin,GAS)、胃動素(Motilin，MOT)和生長抑素(Somatostatin，SST)水平。所需試劑盒均購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

3.4 胃腸動力療效評價(jià)：采用實(shí)時超聲法。 治療14 d后，禁食6～8 h確保胃排空后，所有患者5 min內(nèi)飲完200 ml牛奶，在餐后30 min開始進(jìn)行超聲檢查，然后每隔30 min檢測1次，共4次，并以近端胃容積來考察胃排空率[10]。胃排空率 =(初始胃容積-所測時間點(diǎn)胃容積)/初始胃容積×100%。試驗(yàn)過程中及時回訪記錄并上報(bào)患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

結(jié) 果

1 兩組臨床癥狀積分比較 見表1。治療前，對照組和觀察組各項(xiàng)癥狀積分無差異，主、次癥總積分無差異(P>0.05)。治療14 d后，兩組各項(xiàng)積分均下降。同對照組相比，觀察組兩項(xiàng)主癥積分、兩項(xiàng)次癥積分、主癥總積分和次癥總積分下降較為明顯(P<0.05)。

表1 兩組臨床癥狀積分比較(分)

注：與對照組同時期相比,*P<0.05

2 兩組證候療效比較 治療14 d后，兩組療效總有效率見表2。對照組治療后總有效率為76.19%。觀察組的總有效率為91.3%。經(jīng)分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組證候療效比較[例(%)]

注：與對照組同時期相比,*P<0.05

3 兩組胃腸激素水平比較 治療前后胃腸激素水平改變情況見表3。治療前，兩組患者三項(xiàng)胃腸激素水平無差異(P>0.05)。治療后，患者GAS、MOT水平上升(P<0.05)，SST水平下降(P<0.05)。與對照組相比，觀察組患者GAS、MOT上升和SST下降更明顯(P<0.05)。

4 兩組胃腸動力療效評價(jià) 治療后，餐后胃排空情況見表4。觀察組的胃排空率普遍高于對照組。在30、90、120 min三個時間點(diǎn)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組胃腸激素水平比較(pg/ml)

注：與對照組同時期相比,*P<0.05；與本組治療前相比，#P<0.05

表4 兩組餐后胃排空率比較(%)

注：與對照組同時期相比,*P<0.05

5 不良反應(yīng) 對照組1例患者治療期間出現(xiàn)口干，觀察組無明顯不良反應(yīng)。

討 論

FD是常見的胃腸道疾病且潛在的病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，在我國學(xué)齡期兒童中發(fā)病率逐年上升。 FD患者普遍存在胃排空延緩、胃容受功能受損等癥狀[11-12]。所涉及的因素不僅包括快速或延遲的胃排空，還包括內(nèi)臟的超敏反應(yīng)，缺乏正常的胃底調(diào)節(jié)，胃竇和幽門的協(xié)調(diào)障礙以及十二指腸的異常運(yùn)動障礙等。通過對FD兒童相關(guān)的生活方式的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在睡眠方面，F(xiàn)D兒童有睡眠障礙的比例高于健康兒童，入睡困難和難以維持睡眠最為常見。在飲食方面，F(xiàn)D兒童有規(guī)律地進(jìn)餐的比例明顯較低。在感受壓力方面，F(xiàn)D兒童對社會心理或精神壓力的感知更高，心理壓力可能是導(dǎo)致這些FD兒童出現(xiàn)胃腸道癥狀的直接原因。除此之外，F(xiàn)D兒童出現(xiàn)頭暈、疲勞、頭痛等癥狀的頻率也同樣高于健康兒童。因此，F(xiàn)D對學(xué)齡期兒童的生長發(fā)育、身心健康造成了極大影響。

神曲消食口服液的主要成分為焦山楂、焦麥芽和焦神曲。三者在中藥方劑中常配伍使用以達(dá)到消積化滯的功效[13]。神曲消食口服液組方中的黨參、茯苓、白術(shù)、甘草配伍使用時具有健脾燥濕、益氣養(yǎng)胃的功效。木香性溫，重在健脾行氣。醋延胡索入胃經(jīng)，具有行氣止痛的作用。砂仁有行氣調(diào)中，醒脾和胃的作用[14]。因此十一味藥配伍使用可改善兒童由于長期飲食不當(dāng)導(dǎo)致的脾胃虛弱、飲食積滯的癥狀。目前西醫(yī)臨床對FD的診斷采用的是羅馬Ⅳ作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，常單用或合用抑酸藥(如質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、弱堿性抑酸藥等)、促胃動力藥(如多潘立酮、莫沙必利)、胃底松弛藥(如阿考替胺等)、消化酶以及精神藥物(如阿米替林等)進(jìn)行治療，此外還從心理和生活方式等途徑進(jìn)行有效干預(yù)。其中枸櫞酸莫沙必利是治療 FD經(jīng)驗(yàn)性促動力藥之一，目前臨床應(yīng)用較為廣泛，但依然有調(diào)查稱，服藥人群中有小于5%的患者出現(xiàn)腹瀉、口干和頭痛等癥狀[15]?；谏鲜鏊幬锾匦?，我們考慮在由于飲食不當(dāng)、脾虛食積造成的兒童功能性消化不良的治療中可以采用枸櫞酸莫沙必利聯(lián)合神曲消食口服液。

MOT和GAS均可在十二指腸合成，通過參與胃腸電活動影響胃腸蠕動。禁食狀態(tài)下，MOT水平波動，通過膽堿能途徑來引起胃收縮，發(fā)出饑餓信號等。餐后，MOT的分泌受大量營養(yǎng)素和其他腸道激素的調(diào)節(jié)。外源性MOT或MOT激動劑通過高敏感性神經(jīng)感受器和低敏感性肌肉感受器加速胃排空，增加食管下括約肌壓力，但對結(jié)腸運(yùn)動無影響[16]。以MOT受體為靶點(diǎn)具有治療性功能障礙、調(diào)節(jié)饑餓感和影響葡萄糖代謝的潛力[17]。GAS被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有近百年的歷史，它是刺激餐后胃酸分泌的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。GAS產(chǎn)生形式有很多種，其生物學(xué)特性各不相同[18]。同時它也是一種氧化黏膜細(xì)胞生長因子，通過位于氧化黏膜的腸嗜鉻細(xì)胞(Enterochromaffin cells，ECL)釋放組胺來增加胃酸的分泌，并直接刺激頂葉細(xì)胞[19]。血清GAS水平升高可見于包括胃竇G細(xì)胞增生、自身免疫性胃炎、萎縮性胃炎、腎衰竭、迷走神經(jīng)切斷術(shù)、幽門螺桿菌感染、抑酸治療等多種情況[20]。SST是一種內(nèi)源性的環(huán)狀抑制性神經(jīng)肽，通過五種廣泛分布的受體亞型發(fā)揮抗分泌、抗增殖和抗血管生成等多種作用。它可激活同源受體，調(diào)控細(xì)胞增殖和多種激素的釋放，保護(hù)胃黏膜免遭應(yīng)激損傷，還可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃排空[21]。本實(shí)驗(yàn)中，我們觀察到治療后兒童的空腹血清GAS、MOT水平上升，SST水平下降，且觀察組變化更為明顯，提示兩藥聯(lián)用可影響患兒體內(nèi)的胃腸激素的水平。

胃是有多個組成部分的復(fù)雜的肌肉器官,它主要由胃底、胃竇和幽門三種不同的肌肉組成，且在胃排空中功能不同。胃底(胃的近端)在接收到食物后，會產(chǎn)生一個壓力梯度，將食物推入胃竇(胃的遠(yuǎn)端)。胃竇通過將大的固體磨碎并分解成小的顆粒來決定胃排空的速率。幽門是一個肌肉高壓區(qū)。在胃排空的混合和研磨階段，由于胃竇的收縮，幽門保持關(guān)閉狀態(tài)，以防止食物進(jìn)入十二指腸，直到食物被分解成2～3 mm毫米大小的顆粒。更廣泛地了解FD的病理生理學(xué)，以及更全面的胃排空研究在診斷和治療FD中至關(guān)重要。近年來越來越多的臨床研究關(guān)注患者的癥狀與胃功能異常之間的關(guān)系。例如胃調(diào)節(jié)功能受損與早飽有關(guān)。早飽與食物中液體的早期遠(yuǎn)端再分配有關(guān)，而飽腹感則與近端再分配有關(guān)。遲發(fā)性胃排空與餐后飽脹、惡心和嘔吐有關(guān)。餐后上腹部疼痛、噯氣和食欲減退與胃部膨脹的敏感性有關(guān)。與正常胃排空患者相比，延遲胃排空患者的腹脹、腹痛癥狀更頻繁。檢測胃排空的方法很多，例如核素掃描法、X射線法、胃電圖法等等，本實(shí)驗(yàn)中我們運(yùn)用實(shí)時超聲觀察患者胃排空情況。相對于核素掃描法、X射線法的放射性污染，生物電阻抗法的穩(wěn)定性差以及胃電圖法只能反映胃收縮頻率的局限性等這些缺點(diǎn)而言，實(shí)時超聲法能直觀反應(yīng)胃腸運(yùn)動狀態(tài)，且操作簡單易行、穩(wěn)定可靠，是共識、指南等推薦的臨床考察胃腸動力學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)之一[7,10]。試驗(yàn)中采用近端胃液體食物的排空來評價(jià)藥物是否對FD兒童的胃腸動力功能產(chǎn)生影響。液體食物的排空主要受壓力梯度的控制，在胃內(nèi)分布迅速，從胃里排出的速度比固體快。隨著膳食中營養(yǎng)成分和熱量的增加，排空液體的速度減慢。液體胃排空研究已被用于臨床，快速排空含營養(yǎng)的液體可能與早期飽腹感、惡心和/或嘔吐有關(guān)。而且，腹脹、疼痛和飽脹的癥狀更多地取決于胃的近端而不是遠(yuǎn)端。我們選取餐后四個時間點(diǎn)考察兩組患兒的胃排空情況，經(jīng)藥物治療后，兩組患兒的胃排空狀況均有所改善。同單一接受莫沙必利治療的對照組患兒相比，接受神曲消食口服液和枸櫞酸莫沙必利聯(lián)用的患兒，餐后胃排空情況更好。

FD具有起病緩慢，病程長且病情易反復(fù)的特點(diǎn)。自從1988年羅馬會議以來，對FD的描述經(jīng)歷了幾次修改。羅馬I型分類明確了2個亞群，潰瘍樣和運(yùn)動異常樣消化不良。羅馬II分類進(jìn)一步細(xì)分了臨床癥狀。羅馬III分類明確了餐后飽脹、早飽、上腹痛、胃灼燒4種癥狀。在關(guān)于FD的治療中，西藥雖作用迅速顯著，但停藥易復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)明顯，長期使用容易出現(xiàn)兒童依從性差的情況。部分中成藥雖然口感好患兒易于接受，但有起效慢等特點(diǎn)。因此中西藥聯(lián)合并用在治療FD過程中具有提高療效，防止復(fù)發(fā)的優(yōu)勢，也為臨床治療提供新的思路。除此之外，良好的飲食和睡眠習(xí)慣、生活方式的改變、心理壓力疏導(dǎo)等其他途徑對FD患兒的治療也是有益的。

綜上所述，神曲消食口服液聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利對功能性消化不良兒童的臨床癥狀、胃腸激素水平和胃腸動力功能均有改善且效果優(yōu)于單一用藥。