高 嫻,李洪智,楊 潔

鄭州市第六人民醫(yī)院(鄭州 450000)

耐多藥肺結(jié)核是耐藥結(jié)核病的特殊形式，指肺結(jié)核患者感染的結(jié)核桿菌在體外被證實(shí)至少同時(shí)對兩種一線抗結(jié)核藥物(異煙肼、利福平)耐藥[1-2]。眾多臨床對照試驗(yàn)研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核能夠提高病灶吸收率和痰菌轉(zhuǎn)陰率，降低臨床復(fù)發(fā)率[3-4]。滋陰潤肺抗癆方是我院治療耐多藥肺結(jié)核的經(jīng)驗(yàn)方，本文觀察了滋陰潤肺抗癆方中藥霧化對耐多藥肺結(jié)核患者病理狀態(tài)的改善效應(yīng)及細(xì)胞免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年9月至2018年9月在我院收治的耐多藥肺結(jié)核患者84例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組與對照組，每組各42例。觀察組男28例，女14例；年齡23～62歲，平均(42.7±3.8)歲；病程2～9年，平均(4.3±1.1)年。對照組男27例，女15例；年齡22～61歲，平均(42.5±4.0)歲；病程2～8年，平均(4.2±1.0)年。兩組患者性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照《耐藥結(jié)核病防治手冊》[5]中對耐多藥肺結(jié)核的規(guī)定：藥敏試驗(yàn)對利福平、異煙肼至少2種或2種以上抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥，并需有痰結(jié)核菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果確診。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》對肺陰虧虛證的規(guī)定[6]：干咳，咳嗽聲短而促，痰量少，痰中夾帶絲狀或點(diǎn)狀血，咽燥口干，盜汗潮熱，胸悶胸痛，神疲無力；舌脈：舌質(zhì)紅，舌苔薄黃，津少，脈細(xì)或數(shù)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②性別男女不限；③入院近4個(gè)月內(nèi)痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果為陽性，或痰抗酸染色顯示為陽性；④有能夠供患者選擇的4種敏感藥物組成的化療方案；⑤卡氏評分(KPS)≥50分；⑥入組近3個(gè)月未采用免疫抑制劑治療者；⑦患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、嚴(yán)重心律失常、中重度心力衰竭等活動性心臟病者；②肝功能受損及心電圖異常者；③血肌酐水平超過265 μmol/L，或正在接受透析治療者；④白細(xì)胞數(shù)量偏少，不足2.0×109/L；⑤合并其他肺部病變者；⑥既往存在器官移植者；⑦妊娠期、哺乳期女性，伴有精神障礙類疾病者；⑧過敏體質(zhì)或?qū)Ρ敬闻R床試驗(yàn)所用藥物或藥物成分過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組：采用6 Z Am(Km，Cm) Lfx(Mfx) PAS(Cs，E) Pto/18 Z Lfx(Mfx) PAS(Cs，E) Pto方案治療，括號內(nèi)表示可替代藥物。其中Z代表吡嗪酰胺，Am代表阿米卡星，Km代表卡那霉素，Cm代表卷曲霉素，Lfx代表左氧氟沙星，Mfx代表莫西沙星，PAS代表對氨基水楊酸，Cs代表環(huán)絲氨酸，E代表乙胺丁醇，Pto代表丙硫異煙胺。

2.2 觀察組：在上述西醫(yī)治療基礎(chǔ)上另給予滋陰潤肺抗癆方中藥霧化治療。組方：黃精、百部各10 g，款冬花、黃芩各5 g。將上藥交由我院制劑科統(tǒng)一制成顆粒劑，取適量顆粒劑放于20 ml溫水中，顆粒融化后靜置，取上層清液加以過濾，采用NB-029超聲霧化儀進(jìn)行霧化治療，超聲霧化顆粒直徑應(yīng)在5 μm以下，每分鐘吸入1～1.3 ml，1日2次，每次15～20 min。兩組治療6個(gè)月后，評價(jià)相關(guān)指標(biāo)。

3 觀察指標(biāo) ① 病理狀態(tài)改善狀況，主要包括痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收有效率和空洞閉合有效率。痰菌轉(zhuǎn)陰率：采用改良版羅氏培養(yǎng)系統(tǒng)檢測患者痰培養(yǎng)的最終陰轉(zhuǎn)比例。患者最近1次痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果為陽性，間隔1個(gè)月以上連續(xù)5次痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，則視為痰菌轉(zhuǎn)陰。病灶吸收有效率：X線胸片顯示病灶完全消失視為完全吸收；X線胸片顯示病灶縮小為原病灶的一半及以上視為明顯吸收；X線胸片顯示病灶縮小未超過原病灶的一半視為吸收；X線胸片顯示病灶無明顯縮小視為不變；X線胸片顯示病灶擴(kuò)大視為惡化。病灶吸收有效率=(完全吸收+ 明顯吸收+ 吸收) /總例數(shù)× 100%?？斩撮]合有效率：X線胸片顯示空洞閉合或阻塞閉合視為閉合；空洞縮小為原空洞的一半及以上視為空洞縮??；空洞增加或縮小均未超過原空洞的一半視為不變；空洞增加超過原空洞的一半以上視為空洞增大?？斩撮]合有效率=(閉合+ 縮小) /總例數(shù)× 100%。② 中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]對患者治療前后咳痰咯血、盜汗潮熱、神疲無力、咽燥口干主要臨床癥狀進(jìn)行量化積分，根據(jù)癥狀無、輕或偶爾出現(xiàn)、重、持續(xù)出現(xiàn)或非常顯著分別記為0、2、4、6分。③ 細(xì)胞免疫功能：取患者治療前1 d和治療結(jié)束時(shí)空腹外周靜脈血，離心處理后，采用流式細(xì)胞儀檢測患者CD3+、CD4+、CD8+T 淋巴細(xì)胞亞群水平，并計(jì)算CD4+/CD8+值。④ 用藥安全性：比較兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分》[8]。治療后患者主要臨床癥狀如咯血、咳嗽等全部消失，病灶全部吸收視為痊愈；治療后患者主要臨床癥狀出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，病灶吸收超過原病灶的一半及以上視為顯效；治療后患者咯血、咳嗽等臨床癥狀有所改善，病灶吸收未超過原病灶的一半視為有效；治療后患者不適臨床癥狀無任何改善，病灶無縮小甚至出現(xiàn)擴(kuò)大?？傆行?痊愈+顯效+有效。

結(jié) 果

1 兩組治療后臨床療效比較 見表1。治療后，對照組總有效率為73.8%，觀察組總有效率90.5%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.977，P<0.05)。

表1 兩組治療后臨床療效比較 [例(%)]

注：與對照組相比較，△P<0.05

2 兩組治療前后病理狀態(tài)比較 見表2。治療后，觀察組空洞閉合有效率、病灶吸收有效率及痰菌轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后病理狀態(tài)比較[例(%)]

注：與對照組相比較，△P<0.05

3 兩組治療前后中醫(yī)證候量化積分比較 見表3。治療后，兩組咳痰咯血、盜汗潮熱、神疲無力、咽燥口干積分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后以上中醫(yī)證候量化積分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候量化積分比較(分)

注：與對照組相比較，△P<0.05

4 兩組治療前后細(xì)胞免疫功能水平比較 見表4。治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高，CD8+水平顯著降低，治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對照組治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后各細(xì)胞免疫功能指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

5 兩組用藥安全性比較 兩組治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，心電圖、肝腎功能、大便常規(guī)、尿常規(guī)均無顯著變化，部分患者血常規(guī)中中性粒細(xì)胞百分比和白細(xì)胞出現(xiàn)降低，可能由化療引起的骨髓抑制導(dǎo)致，經(jīng)對癥治療后癥狀恢復(fù)。

表4 兩組治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較

注：與對照組相比較，△P<0.05

討 論

耐多藥肺結(jié)核可歸屬中醫(yī)“肺癆”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，本病主要是因患者體虛和氣血不足，導(dǎo)致癆蟲侵犯感染肺臟所致。本病病位主要在肺臟，同時(shí)還累及腎臟、脾臟。癆蟲侵蝕肺葉，肺體受到損害，耗傷肺陰，肺失于潤養(yǎng)而引發(fā)咳嗽、咯血等癥。筆者認(rèn)為肺癆患者主要病機(jī)為正氣虛弱，癆蟲內(nèi)侵，肺陰耗損。治療應(yīng)遵循《醫(yī)學(xué)正傳·勞極》中“殺蟲以絕其本，補(bǔ)虛以復(fù)其真元”的治療原則。近年來伴隨中藥制劑工藝的發(fā)展，中藥霧化劑應(yīng)用范圍越來越廣泛，在耐多藥肺結(jié)核的治療中取得了矚目的成果。超聲波霧化是霧化治療的主要形式之一，其將藥液轉(zhuǎn)化為細(xì)微氣霧，經(jīng)呼吸道吸入，從而達(dá)到治療作用。根據(jù)中醫(yī)“肺朝百脈”的原理，中藥藥性能夠伴隨氣血運(yùn)至全身各處，其給中藥霧化治療耐多藥肺結(jié)核引發(fā)的全身結(jié)核毒血癥提供了有力的理論支持[9]。彭自強(qiáng)[10]研究證實(shí)，短程化療聯(lián)合中藥霧化吸入能夠快速緩解空洞型肺結(jié)核患者的臨床癥狀，減少病菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間，促進(jìn)肺部病灶吸收。本研究所用滋陰潤肺抗癆方中，黃精味甘性平，主入腎經(jīng)、脾經(jīng)，具有養(yǎng)陰補(bǔ)氣、潤肺生津之功，主治寒熱虛損、肺癆咳血、體虛食少等癥，為本方之君藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃精具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制外源性微生物侵襲的作用，黃精制劑和黃精湯劑對耐藥性肺結(jié)核具有顯著的療效，且安全性非常高[11]；百部為本方之臣藥，味苦而甘，性微溫，如肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)，具有止咳殺蟲、養(yǎng)陰潤肺之功，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，百部能夠抑制呼吸中樞興奮，延長咳嗽潛伏期，具有顯著的鎮(zhèn)咳作用，此外，百部還具有殺蟲、抑菌及松弛支氣管平滑肌的生物活性[12]；黃芩、款冬花共為佐使，黃芩瀉火解毒、清熱燥濕，其具有光譜抑菌的藥理活性，并能在抗人類免疫缺陷病毒(HIV-1)感染早期抑制DNA復(fù)制，進(jìn)而產(chǎn)生對抗HIV病毒的功能，此外，黃芩中多種有效成分還具有良好的免疫增強(qiáng)作用[13]；款冬花入肺經(jīng)，具有化痰止咳、潤肺下氣之功[14]，其抑菌作用顯著，肺結(jié)核患者在西藥治療基礎(chǔ)上輔以款冬花治療，不僅能夠快速改善低熱、盜汗、咯血、咳嗽等結(jié)核癥狀，促進(jìn)肺部病灶吸收，還能減少抗結(jié)核藥物的毒副作用，改善患者病理狀態(tài)。此外，款冬花與黃芩相伍，彰顯清熱化痰之功，藥物通過霧化轉(zhuǎn)為細(xì)微的霧滴，直達(dá)下肺組織，痰液被稀釋，有利于改善肺結(jié)核患者的通氣功能。全方相互配伍，共奏殺蟲止咳、滋陰潤肺之功。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，且患者咳痰咯血、盜汗潮熱、神疲無力、咽燥口干中醫(yī)證候量化積分均明顯低于對照組，提示在西醫(yī)抗結(jié)核治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合滋陰潤肺抗癆方中藥霧化能夠顯著提高臨床療效，緩解患者臨床癥狀。觀察組治療后空洞閉合有效率、病灶吸收有效率及痰菌轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組，提示滋陰潤肺抗癆方中藥霧化能夠有效改善痰菌轉(zhuǎn)陰率和病灶吸收率，促進(jìn)空洞愈合，從而改善耐多藥肺結(jié)核患者的病理狀態(tài)。耐多藥肺結(jié)核的發(fā)病機(jī)制目前臨床尚未明確，近年來臨床對T淋巴細(xì)胞免疫功能在結(jié)核病免疫應(yīng)答中的作用進(jìn)行了深入的探討。眾多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體免疫功能異常與結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展及病情轉(zhuǎn)歸具有密切的關(guān)系。如楊妍等[15]研究證實(shí)，耐多藥肺結(jié)核患者機(jī)體免疫功能處于紊亂狀態(tài)，T 淋巴細(xì)胞1 型和2型細(xì)胞的失衡狀態(tài)與結(jié)核空洞的形成密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高，CD8+水平顯著降低，對照組治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組治療后各細(xì)胞免疫功能指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組。兩組治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患者血常規(guī)出現(xiàn)異常經(jīng)對癥治療后恢復(fù)正常，提示兩組用藥安全性均較高。

綜上所述，滋陰潤肺抗癆方中藥霧化能夠有效調(diào)節(jié)耐多藥肺結(jié)核患者的細(xì)胞免疫功能，改善患者臨床癥狀，提高痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收有效率及空洞閉合有效率，有助于改善患者病理狀態(tài)，且用藥安全性較高。但由于耐多藥非結(jié)核病程較長，患者易同時(shí)伴有多種肺部疾病，導(dǎo)致痰液引流不暢。因此，對痰液粘稠和痰量較多的患者進(jìn)行中藥霧化治療時(shí)，需注意避免患者因咳痰不及時(shí)而引發(fā)窒息。