劉 鑫，張 錦，袁東紅，孟存英，譚玉娥

延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(延安 716000)

胃癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其嚴(yán)重威脅人類的生命健康[1-2]。胃癌的預(yù)后較差，5年生存率不足45%，主要死亡原因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)及其他器官的轉(zhuǎn)移，其中肝臟是胃癌的主要轉(zhuǎn)移靶器官，晚期胃癌患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為17%～29%[3-4]。目前，臨床對(duì)于胃癌肝轉(zhuǎn)移的主要治療方法為轉(zhuǎn)移灶消融治療、根治性外科手術(shù)、原發(fā)灶姑息性切除、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)及全身化療等，但具體治療手段仍尚未達(dá)成共識(shí)[5]。由此可見，臨床仍需對(duì)不可切除的胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療方法進(jìn)行不斷探討。高強(qiáng)度聚焦超聲消融術(shù)(High intensity focused ultrasound ablation，HIFUA)是臨床治療惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移及原發(fā)性肝癌等的常用方法，具有安全、高效及無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)[6]。盡管對(duì)于HIFUA的探討已頗為深入，但將中醫(yī)藥與該治療方法結(jié)合用于各類型轉(zhuǎn)移性肝癌的研究報(bào)道相對(duì)較少，基于此，本文旨在探究復(fù)生康膠囊聯(lián)合HIFUA治療不可切除的胃癌肝轉(zhuǎn)移的療效，現(xiàn)具體報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法將2011年5月至2015年1月我院收治的226例不可切除的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各113例。兩組的性別、平均年齡、平均卡氏評(píng)分、原發(fā)灶病理類型、原發(fā)腫瘤部位、分化情況、肝轉(zhuǎn)移灶情況及總轉(zhuǎn)移灶大小差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[7]中的相關(guān)內(nèi)容并且結(jié)合病理學(xué)、CT及MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果，診斷為胃癌肝轉(zhuǎn)移的患者；②年齡小于70歲且卡氏評(píng)分大于65分的患者；③CT及MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)存在可測(cè)量病灶的患者；④無法接受常規(guī)手術(shù)切除治療，或自身不愿意手術(shù)治療的患者；⑤本研究經(jīng)由我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型癌癥者；②合并嚴(yán)重心血管、精神病、肝腎功能障礙及凝血障礙等疾病者；③除肝臟外還出現(xiàn)其他器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間短于3個(gè)月者；⑤不配合治療者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：給予HIFUA進(jìn)行治療。治療開始前，應(yīng)根據(jù)MRI及CT等影像學(xué)方法對(duì)患者轉(zhuǎn)移灶大小、形態(tài)、位置、數(shù)目及與鄰近正常組織的關(guān)系進(jìn)行詳細(xì)判斷，并明確個(gè)體化治療方案。采用DY-09型HIFUA治療機(jī)(北京源德生物醫(yī)學(xué)有限公司)對(duì)患者進(jìn)行治療，發(fā)射方式為多點(diǎn)累積式、焦點(diǎn)大小5 mm×5 mm×10 mm、單元發(fā)射時(shí)間為0.13～0.3 s、超聲頻率(1.00±0.05)MHz、層距6～8 mm、點(diǎn)距4～6 mm、單點(diǎn)發(fā)射次數(shù)為50次，占空時(shí)間為150 ms。患者均由轉(zhuǎn)移病灶一側(cè)的邊緣開始進(jìn)行治療，分層逐漸向病灶的另一側(cè)緩慢移動(dòng)，直至將全部病灶覆蓋為止，對(duì)于多個(gè)病灶的患者則需按照上述方法多次操作，治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)保肝、補(bǔ)酶、抗感染、止痛及降酶等對(duì)癥支持處理。

2.2 觀察組：在此基礎(chǔ)上另口服給予復(fù)生康膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20025221,規(guī)格：0.38g/粒)，4粒/次，3次/d，4周/療程，共治療3個(gè)療程，對(duì)照組則同時(shí)給予等劑量安慰劑。

3 觀察指標(biāo)

3.1 兩組術(shù)后一般情況觀察：密切觀察兩組患者術(shù)后的一般情況。

3.2 兩組免疫功能指標(biāo)檢測(cè)：兩組患者于治療前后分別采集肘靜脈血，運(yùn)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)IgG、IgA和IgM的含量，流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+和CD4+。

3.3 兩組腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫雙抗體法檢測(cè)兩組患者治療前后的α-L-巖藻糖苷酶(AFU)、高爾基體蛋白73(GP73)、糖抗原242(CA242)及鐵蛋白(Frr)。

3.4 兩組肝功能指標(biāo)檢測(cè)：利用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)兩組患者治療前后的總膽紅素(TBIL)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)。

3.5 兩組遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)：治療后，對(duì)兩組患者進(jìn)行為期3年的電話隨訪，比較兩組患者的1年和3年生存率、無進(jìn)展生存期(PFS)及總生存時(shí)間(OS)，其中PFS指的是患者從接受治療開始到觀察到疾病進(jìn)展的總時(shí)間，OS指的是患者由于任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。

結(jié) 果

1 兩組患者術(shù)后一般情況比較 兩組患者均順利完成HIFUA，術(shù)后3個(gè)療程中，觀察組總有效病例為107例(包括1例患者因感染死亡、3例患者自愿退出、2例患者自行改變治療方案)，對(duì)照組總有效病例為106例(包括2例患者因感染死亡、2例患者自愿退出、3例患者自行改變治療方案)。

2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 見表1。治療前兩組IgG、IgA、IgM、CD3+及CD4+的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的IgG、IgA、IgM、CD3+及CD4+指標(biāo)均顯著增高(P<0.05)，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

3 兩組患者腫瘤標(biāo)記物比較 見表2。治療前兩組患者的AFU、GP73、CA242及Frr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的AFU、GP73、CA242及Frr均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)記物比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與同時(shí)期對(duì)照組比較，*P<0.05

4 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 見表3。治療前兩組患者TBIL、AST、ALP及ALT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的TBIL、AST、ALP及ALT均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

5 兩組遠(yuǎn)期療效比較遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià) 見表4。觀察組及對(duì)照組有效病例分別為99例和96例。相較于對(duì)照組，觀察組患者的1年和3年生存率、PFS及OS均顯著升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1、2)。

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與同時(shí)期對(duì)照組比較，*P<0.05

表4 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

注：與同時(shí)期對(duì)照組比較，*P<0.05

討 論

胃癌是全球發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤之一，其中胃癌肝轉(zhuǎn)移是造成患者死亡、影響患者預(yù)后的重要原因之一[8]。目前，臨床對(duì)于胃癌肝轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚未研究清楚，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤細(xì)胞脈管中浸潤、病灶處新生血管形成、癌細(xì)胞脫離于原發(fā)病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均可能是造成胃癌肝轉(zhuǎn)移的主要因素[9-10]。此外，由于患者出現(xiàn)胃癌肝轉(zhuǎn)移時(shí)常處于癌癥晚期階段，且部分患者年齡較大、體質(zhì)較差，常無法耐受手術(shù)治療，故如何對(duì)該部分患者進(jìn)行合理的治療一直是腫瘤內(nèi)科亟需攻克的重大問題[11]。

HIFUA是臨床常用的新型非侵入性局部性腫瘤無創(chuàng)治療方法之一，能夠通過調(diào)節(jié)焦點(diǎn)來精確的控制消融術(shù)范圍，從而達(dá)到精確治療的目的，該療法的主要原理為利用超聲波的可穿透性與可聚焦性，將超聲波聚集于體內(nèi)的病灶組織，并通過超聲的熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)及空化效應(yīng)使病灶焦點(diǎn)的溫度瞬間增高至60～100 ℃，引起病灶出現(xiàn)凝固性壞死，上述作用還可直接損壞病灶中直徑小于2 mm的營養(yǎng)小血管，導(dǎo)致病灶出現(xiàn)缺血性壞死[12-13]。此外，HIFUA還可通過超聲波牽拉與擠壓癌細(xì)胞，造成腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)被嚴(yán)重破壞，引起腫瘤細(xì)胞快速斷裂及壞死[14-15]。由此可見，HIFUA治療各種類型惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移具有創(chuàng)傷性較小、術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較低及可多次重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)。

近年來，中醫(yī)藥在抗腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮著不可小覷的作用。胃癌屬“癥瘕”、“積聚”、“伏梁”、“胃反”等范疇，早在《素問·腹中論》中有所提及：“病有少腹盛，上下左右皆有根……病名伏梁?！竽撗?，居腸胃之外，不可治，治之每切按之致死”。這從癥狀來看與胃癌基本相同。復(fù)生康膠囊是臨床上抗腫瘤常用的中藥制劑之一，其主要由莪術(shù)、喜樹果、蒲葵子、黃芪、絞股藍(lán)、柴胡及甘草等藥材所組成，具有健脾消積、活血化瘀等功效，臨床常用于改善胃癌及肝癌等惡性腫瘤患者機(jī)體免疫功能，緩解患者相關(guān)臨床癥狀[16]。

研究結(jié)果表明，HIFUA治療轉(zhuǎn)移性肝臟惡性腫瘤中，被殺滅的腫瘤細(xì)胞作為自身免疫性抗原可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生并釋放相關(guān)免疫因子，從而通過加強(qiáng)機(jī)體非特異性及特異性免疫來促進(jìn)免疫功能對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用[17]。另有研究結(jié)果顯示，HIFUA通過殺滅患者肝臟中的癌細(xì)胞，進(jìn)而引起肝臟的自身代償作用，促使肝臟自我修復(fù)，從而實(shí)現(xiàn)改善患者肝功能的目的[18-19]。本研究結(jié)果治療后，觀察組患者的免疫功能指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組，而腫瘤標(biāo)記物和肝功能指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。觀察組患者的免疫和肝功能指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，由此說明復(fù)生康膠囊對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者具有顯著的治療作用，能改善患者的免疫和肝功能。此外，觀察組1年生存率、3年生存率、PFS及OS均顯著高于對(duì)照組，提示復(fù)生康膠囊可有效延長胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間。然而本研究對(duì)于復(fù)生康膠囊的具體作用機(jī)制探討仍不清楚，后期研究中還需對(duì)該問題進(jìn)行不斷的探討。

綜上所述，復(fù)生康膠囊聯(lián)合HIFUA治療不可切除的胃癌肝轉(zhuǎn)移效果良好，可有效延長患者生存時(shí)間。