黃卓淳 ，漆正堂 ，劉微娜 *

抑郁癥患者多伴有晝夜節(jié)律紊亂或睡眠障礙，而經(jīng)典的三環(huán)類抗抑郁藥tricyclic antide pressive agents（TcAs）和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）不但不能改善抑郁癥相關(guān)的晝夜/季節(jié)性節(jié)律功能障礙或睡眠障礙，反而會(huì)擾亂患者的晝夜節(jié)律、睡眠結(jié)構(gòu)等，進(jìn)而影響長期治療（Li et al.，2017）。理想的抗抑郁藥除了能改善睡眠障礙外，還應(yīng)重置紊亂的晝夜節(jié)律。因此，靶向改善晝夜節(jié)律或睡眠的抗抑郁藥物或手段正在吸引越來越多的關(guān)注。運(yùn)動(dòng)是一種比藥物干預(yù)更好的調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的方法。定期運(yùn)動(dòng)可顯著延遲人體晝夜節(jié)律起搏器，有助于恢復(fù)生物鐘的睡眠—覺醒周期（Richardson，2017）。運(yùn)動(dòng)可使人更快地適應(yīng)劇烈變化的睡眠—覺醒周期，治療因時(shí)差或輪班而引起的晝夜節(jié)律失調(diào)（Aoyama et al.，2017）。當(dāng)然，運(yùn)動(dòng)對(duì)晝夜節(jié)律系統(tǒng)產(chǎn)生影響需要中長期重復(fù)訓(xùn)練，3個(gè)月的體能訓(xùn)練可明顯減輕老年男性的節(jié)律紊亂（Van et al.，1997）。動(dòng)物研究表明，即使在不定期的情況下進(jìn)行劇烈跑輪運(yùn)動(dòng)，也能防止在持續(xù)光照下（這種環(huán)境會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物心律失常）的大鼠喪失節(jié)律性，并使移動(dòng)到暗環(huán)境的心律失常大鼠加速恢復(fù)晝夜節(jié)律（Lax et al.，1998）。節(jié)律紊亂是抑郁癥、阿爾茨海默病或帕金森病等神經(jīng)精神疾病的特征之一，因此，定期運(yùn)動(dòng)可能通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律改善疾病癥狀（Shub et al.，2009）。評(píng)估運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律效應(yīng)的主要缺陷是無法直接測(cè)量中央起搏器的相移效應(yīng)。通常采用生物鐘的主要輸出信號(hào)之一，即褪黑素（melatonin，MT）的水平來反映運(yùn)動(dòng)對(duì)生物鐘的相移效應(yīng)。MT在晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)方面起關(guān)鍵作用，有助于晝夜節(jié)律與環(huán)境光/暗循環(huán)的同步，還具有抗抑郁藥物的潛力（De Bodinat et al.，2010）。具有抗抑郁活性的MT類似物阿戈美拉汀可通過對(duì)前額葉皮質(zhì)、海馬和杏仁核的5-羥色胺2C受體（5-hydroxytryptamine receptor 2C，5-HT2C）受體產(chǎn)生拮抗作用從而緩解抑郁癥狀。運(yùn)動(dòng)對(duì)MT晝夜節(jié)律和睡眠—覺醒周期（睡眠結(jié)構(gòu)和時(shí)間）有顯著影響（Atkinson et al.，2007），本文將著重討論MT在運(yùn)動(dòng)調(diào)控生物節(jié)律以及改善抑郁癥方面的作用及機(jī)制。

1 褪黑素概述

從藍(lán)藻到人類，大多數(shù)生物在生理和行為上都表現(xiàn)出與24 h小時(shí)的環(huán)境周期同步的節(jié)律，即晝夜節(jié)律。MT是一種松果體與晝夜節(jié)律的黑暗時(shí)期同步產(chǎn)生的吲哚胺，MT的產(chǎn)生是通過5-HT作為前體，激活松果體細(xì)胞上的β-腎上腺素受體而引發(fā)的。MT通過細(xì)胞膜受體介導(dǎo)其神經(jīng)生物學(xué)作用，如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)、神經(jīng)傳遞、抗氧化和抗炎作用等（Valdes-Tovar et al.，2018）。

1.1 褪黑素生理功能

MT主要在夜間分泌，其合成和分泌受光照和黑暗條件的控制，關(guān)鍵功能是在晝夜環(huán)境中提供黑暗信號(hào)（Pytka et al.，2017）。MT是晝夜節(jié)律和睡眠的標(biāo)志物和調(diào)節(jié)因子，其主要生理作用是穩(wěn)定或加強(qiáng)機(jī)體的晝夜節(jié)律，也可通過矯正生物鐘和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能而增強(qiáng)免疫功能、清除氧自由基、抗應(yīng)激及延緩衰老等（黃雯等，2017）。MT的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，白天分泌受抑制、晚上分泌活躍，再加上其受體在視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的定位，因此，MT在調(diào)節(jié)睡眠—覺醒周期和晝夜節(jié)律中作用顯著（De Berardis et al.，2011）。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血漿MT夜間峰值降低、節(jié)律相位紊亂，揭示了MT與抑郁癥的聯(lián)系（Sun et al.，2017）。抑郁癥患者睡眠障礙可能與MT分泌異常有關(guān)。

1.2 褪黑素受體：MT1和MT2

褪黑素受體（melatonin receptor，MR）是G蛋白偶聯(lián)受體，其2個(gè)亞型（MT1和MT2）主要在SCN、海馬、黑質(zhì)和腹側(cè)背蓋區(qū)表達(dá)（Ng et al.，2017）。下丘腦SCN高密度的MR表明，MT通過這些受體作用影響睡眠和睡眠覺醒周期（Sabolic et al.，2018）。兩種MR都參與調(diào)節(jié)核心生物鐘基因（Per1、Per2、Bmal1和Clock）的表達(dá)（Nagy et al.，2015）。MT2受體的激活使SCN神經(jīng)元放電產(chǎn)生的晝夜節(jié)律相位前移，但不能排除MT1受體的作用（Dubocovich et al.，2005）。

MT1受體參與MT介導(dǎo)的晝夜節(jié)律相位進(jìn)展，MT1與MT2均參與調(diào)節(jié)焦慮行為和抑郁行為。MT1和/或MT2受體基因缺失的小鼠表現(xiàn)出焦慮和抑郁表型。MT1基因敲除小鼠在強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中活動(dòng)能力降低，糖水消耗減少，并且皮質(zhì)酮水平的晝夜節(jié)律變化減弱，表現(xiàn)出精神運(yùn)動(dòng)障礙（Comai et al.，2015）。終生缺乏MT1信號(hào)導(dǎo)致行為異常，包括感覺運(yùn)動(dòng)門控障礙和抑郁行為增加，表現(xiàn)出類似抑郁的行為；而MT2基因敲除小鼠則表現(xiàn)出認(rèn)知缺陷和焦慮行為增加（Liu et al.，2017）。

MR在晝夜節(jié)律和情緒障礙中的作用的研究進(jìn)展，促進(jìn)了一類新的褪黑素受體激動(dòng)劑的產(chǎn)生，即由MT受體激活介導(dǎo)的合成配體（Liu et al.，2016），如阿戈美拉汀、雷美替胺、他司美瓊、TIK-301等，臨床和臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果都表明靶向MR的選擇性配體可以提高藥物治療的功效（Jockers et al.，2016）?；谏鲜鲅芯?，MR有望成為抑郁癥干預(yù)的新靶點(diǎn)。

1.3 褪黑素合成酶：AANAT和ASMT

經(jīng)典MT合成途徑包括乙?；图谆瘍刹?，即5-HT由關(guān)鍵酶芳烷基胺N-乙?；D(zhuǎn)移酶（arylalkylamine N-acetyltransferase，AANAT）乙?；纬蒒-乙酰血清素（N-acetylserotonin，NAS），隨后通過N-乙?；逅丶谆D(zhuǎn)移酶（N-acetylserotonin O-methyltransferase，ASMT）將NAS甲基化為MT（李俊彥，2017）。AANAT和ASMT是關(guān)鍵的MT水平調(diào)節(jié)因子，AANAT和ASMT的活性可能影響NAS的濃度（Dmitrzak-Weglarz et al.，2017）。

AANAT負(fù)責(zé)管控MT的峰值時(shí)間，AANAT基因在凌晨的表達(dá)和活性明顯增加，MT水平也隨之升高（Ma et al.，2017）。動(dòng)物研究表明，AANAT活性與抑郁癥之間存在聯(lián)系，天生AANAT缺陷的C57BL/6J（B6）小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間增多，表現(xiàn)出抑郁行為（Zhang et al.，2018）。但在深夜，進(jìn)一步增強(qiáng)AANAT的表達(dá)和酶活性并不會(huì)導(dǎo)致MT合成的增強(qiáng)，這表明夜間MT合成速率受ASMT的限制（Soria et al.，2010）。抑郁癥患者血漿MT水平降低，這與免疫細(xì)胞浸潤血腦屏障導(dǎo)致大腦炎癥反應(yīng)和可溶性促炎蛋白水平增加有關(guān)，ASMT的基因多態(tài)性也參與了發(fā)病機(jī)制，ASMT調(diào)節(jié)序列的基因變異頻率較高及ASMT調(diào)節(jié)基因的影響導(dǎo)致ASMT mRNA表達(dá)下降（Galecki et al.，2010）。另一研究同樣證實(shí)，抑郁癥患者M(jìn)T水平的下降可能與較低的ASMT mRNA水平和活性有關(guān)（Valdes-Tovar et al.，2018）。ASMT催化MT生物合成的最后階段，這種MT合成限速酶是MT分泌紊亂和抑郁癥發(fā)展中最可能的遺傳因素。

研究發(fā)現(xiàn)，AANAT和ASMT分別與重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）或復(fù)發(fā)性抑郁癥有關(guān)（Brown et al.，2018）。AANAT mRNA在松果體和視網(wǎng)膜以及腦中表達(dá)，AANAT多態(tài)性與抑郁有關(guān)，可能是通過其對(duì)NAS或MT合成的影響（Kripke et al.，2011）。NAS不僅是MT前體，還可有效激活TrkB受體從而增強(qiáng)藥物的抗抑郁作用（Jang et al.，2010）。用抗抑郁藥氟西汀治療抑郁大鼠可增加大鼠海馬中AANAT mRNA的含量，故AANAT缺乏可能與抑郁癥的病理有關(guān)（Soria et al.，2010）。在復(fù)發(fā)性抑郁癥患者中觀察到血漿MT水平降低和海馬組織ASMT mRNA及蛋白表達(dá)水平下降，可能與編碼ASMT的基因變異相關(guān)（Galecka et al.，2011）。作為MT合成中的關(guān)鍵酶，ASMT的mRNA和蛋白表達(dá)水平在雙相情感障礙患者B淋巴母細(xì)胞中明顯降低，推測(cè)ASMT mRNA表達(dá)下降會(huì)增加雙相情感障礙的發(fā)病率。

2 抑郁癥的晝夜節(jié)律紊亂

晝夜節(jié)律系統(tǒng)的中斷會(huì)引起神經(jīng)生物學(xué)功能紊亂，這是由于MT能調(diào)節(jié)系統(tǒng)和生物鐘功能的變化，最終導(dǎo)致抑郁發(fā)作和其他疾病（Campos et al.，2013）。MT可調(diào)整和恢復(fù)晝夜節(jié)律，進(jìn)而發(fā)揮其抗抑郁作用，源于晝夜節(jié)律紊亂與抑郁癥間的雙向作用。晝夜節(jié)律紊亂不僅會(huì)損害或改變動(dòng)物模型和人類的睡眠特征，而且導(dǎo)致抑郁、雙相/季節(jié)性情感障礙。導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂的因素是夜間活動(dòng)增加，伴隨著睡眠時(shí)間的減少和夜間延長的人造光照。通過控制照明和生活方式來破壞晝夜節(jié)律會(huì)使個(gè)體易患情緒障礙，包括沖動(dòng)、躁狂和抑郁。反之，抑郁也會(huì)導(dǎo)致行為、內(nèi)分泌和代謝功能的晝夜節(jié)律障礙（Emens et al.，2015）?；跁r(shí)間療法（如光療、睡眠剝奪和定期用藥等）的治療效果和治療機(jī)制表明，晝夜節(jié)律系統(tǒng)是治療抑郁癥的重要靶點(diǎn)（Swanson et al.，2017）。臨床發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律的不同步程度與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)；隨著抑郁癥狀的改善，晝夜節(jié)律也逐漸恢復(fù)（Satyanarayanan et al.，2018）。抑郁癥患者節(jié)律異常的類型具有高度特異性，包括節(jié)律的相位提前或相位延遲，節(jié)律振幅的增加或降低，以及節(jié)律的完全紊亂（Anderson，2018）（圖1）。

圖1 抑郁癥患者血漿MT晝夜節(jié)律異常的各種類型（Hickie et al.，2011）Figure 1. The Types ofAbnormal Circadian Rhythm of Plasma MT in MDD Patients

睡眠障礙是抑郁癥中常見的與晝夜節(jié)律相關(guān)的紊亂。睡眠—覺醒中斷被列為MDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，早期識(shí)別和治療睡眠障礙可治療和預(yù)防復(fù)發(fā)性抑郁癥。MDD患者可能出現(xiàn)快速眼動(dòng)潛伏期減少、快速眼動(dòng)時(shí)間增加、慢波睡眠減少。典型抑郁癥患者經(jīng)常早醒和睡眠中斷（Hickie et al.，2013）；相反，非典型抑郁癥患者通常睡眠時(shí)間較晚且睡眠時(shí)間更長，但白天容易疲勞。而且，睡眠過度和失眠與自殺有關(guān)，強(qiáng)調(diào)了治療抑郁癥睡眠障礙的重要性（Agargun et al.，1997）。此外，抑郁癥中的一些晝夜節(jié)律紊亂可能是由于生物鐘基因被擾亂引起的。遺傳學(xué)研究表明MDD與生物鐘基因變異有關(guān)，包括CLOCK、CRY1、Per1、BMAL1、NPAS2（神經(jīng)元 PAS 結(jié)構(gòu)域蛋白 2）、NR1D1（細(xì)胞核受體REV-ERBα）等（Etain et al.，2011）。

在抑郁狀態(tài)下晝夜節(jié)律的重要生理生化參數(shù)和激素模式被破壞（Tchekalarova et al.，2018）。已有研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者核心體溫、身體活動(dòng)、促甲狀腺激素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律振幅下降（Morris et al.，2009）。研究還發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者具有典型晝夜節(jié)律的內(nèi)分泌物（如皮質(zhì)醇、生長激素、催乳素、促甲狀腺激素、去甲腎上腺素、MT）失去了晝夜節(jié)律，而且人類最明顯的晝夜節(jié)律過程（睡眠）也失去了晝夜節(jié)律性結(jié)構(gòu)，這可能是由于內(nèi)源性生理起搏器的輸出減弱，是與抑郁癥最相關(guān)的時(shí)間生物學(xué)異常之一，通過抗抑郁藥物治療可加以糾正（Wittmann et al.，2018）。

3 褪黑素類似物和受體激動(dòng)劑在抑郁癥中的作用

晝夜節(jié)律異常與抑郁癥相關(guān)的發(fā)現(xiàn)表明，諸如MT等能復(fù)位正常晝夜節(jié)律的藥物可能具有抗抑郁潛力（Pytka et al.，2017）。MT已成功用于治療失眠和各種晝夜節(jié)律失調(diào)，MT及其激動(dòng)劑可在動(dòng)物模型中發(fā)揮抗抑郁或抗焦慮作用，而且已被證明可有效改善抑郁癥狀（Dalton et al.，2000）。

目前，在大量合成的MT類似物中僅有兩種對(duì)治療有重要意義：一是阿戈美拉汀（Valdoxan?），這是一種具有褪黑素受體激動(dòng)劑活性的抗抑郁藥物；另一是雷美替胺（Rozerem?），用于治療以睡眠障礙為特征的原發(fā)性失眠癥。兩種非選擇性MT1/MT2激動(dòng)劑他司美瓊和TIK-301是正在進(jìn)行睡眠障礙臨床試驗(yàn)最先進(jìn)的MT候選藥物。II期和III期研究表明，他司美瓊可能具有治療晝夜節(jié)律睡眠障礙中短暫性失眠的潛力（Zawilska et al.，2009）。Neu-P11也是一種正在開發(fā)且具有抗抑郁效應(yīng)的藥物。這些化合物調(diào)節(jié)嚙齒類動(dòng)物和人類的晝夜節(jié)律和神經(jīng)內(nèi)分泌功能，對(duì)MR的親和力幾乎相同。

3.1 阿戈美拉?。ˋgomelatine）

阿戈美拉汀是一種MT1/MT2激動(dòng)劑以及5-HT2C受體拮抗劑，其睡眠促進(jìn)作用可歸功于其MT能活性，但抗抑郁功能則歸功于5-HT2C受體拮抗作用（Laudon et al.，2014）。抑郁動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀在諸如強(qiáng)迫游泳模型（Bourin et al.，2004）、學(xué)習(xí)無助模型（Fornaro et al.，2010）、社會(huì)壓力模型（Fuchs et al.，2006）和外源性皮質(zhì)酮模型（Rainer et al.，2012）中，均顯示出抗抑郁活性。抑郁癥的重要特征之一是由于腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達(dá)下降導(dǎo)致的海馬神經(jīng)發(fā)生減少（Duman et al.，2006）。阿戈美拉汀可促進(jìn)BDNF的表達(dá)，進(jìn)而增加海馬神經(jīng)發(fā)生（Racagni et al.，2011）。阿戈美拉汀作為5-HT2C受體拮抗劑可促進(jìn)海馬神經(jīng)祖細(xì)胞增殖，作為褪黑素受體激動(dòng)劑可促進(jìn)神經(jīng)元分化和未成熟神經(jīng)元存活（Liu et al.，2013）。由于阿戈美拉汀能夠緩解睡眠障礙和抑郁癥狀，并且在MDD人群中也能起效，因此在有效控制MDD的抗抑郁藥物中有獨(dú)特的地位（Hojgaard et al.，2018）。

阿戈美拉汀改善紊亂的睡眠模式和晝夜/季節(jié)性節(jié)律系統(tǒng)的時(shí)間生物學(xué)特性可能是通過其對(duì)MR的激動(dòng)作用來介導(dǎo)（Liu et al.，2016）。在動(dòng)物研究中，大鼠被剝奪光線，因此晝夜節(jié)律可能被推進(jìn)或延遲，并且晝夜節(jié)律受阿戈美拉汀和MT的影響（Armstrong et al.，1993）。這種作用已在臨床上得到證實(shí)，如在下午6點(diǎn)給予單劑量阿戈美拉汀可導(dǎo)致MT分泌提前、核心體溫和心率減慢，這是晝夜節(jié)律進(jìn)展的標(biāo)志（Souza et al.，2018）。未來需進(jìn)一步研究抑郁癥患者晝夜節(jié)律，利用晝夜節(jié)律的敏感指標(biāo)，如核心體溫或MT分泌來詳細(xì)研究阿戈美拉汀在MDD中的時(shí)間生物學(xué)效應(yīng)。

3.2 雷美替胺（Ramelteon）

雷美替胺是一種高親和力選擇性的MT1/MT2受體激動(dòng)劑，在調(diào)節(jié)睡眠—覺醒周期和晝夜節(jié)律系統(tǒng)中有確定的作用。研究表明，雷美替胺可有效增加失眠患者的總睡眠時(shí)間和睡眠效率，減少睡眠潛伏期，且沒有明顯副作用（Cardinali et al.，2012）。許多臨床研究證實(shí)了雷美替胺在治療原發(fā)性失眠和與自閉癥等神經(jīng)退行性和神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的繼發(fā)性失眠癥中的功效。作為輔助治療手段，雷美替胺對(duì)促進(jìn)雙相情感障礙患者的情緒穩(wěn)定特別有效，且復(fù)發(fā)可能性幾乎是安慰劑治療患者的一半（Norris et al.，2013）。雷美替胺也可顯著改善焦慮癥患者的睡眠參數(shù)，如睡眠潛伏期縮短、總睡眠時(shí)間增加、白天嗜睡減少，且焦慮癥狀明顯改善（Gross et al.，2009）。雷美替胺具有時(shí)間生物學(xué)效應(yīng)，有治療晝夜節(jié)律紊亂和睡眠障礙的潛力，因此可能影響抑郁癥（Hirai et al.，2005）。在對(duì)小鼠小腦顆粒細(xì)胞進(jìn)行的體外研究中發(fā)現(xiàn)，雷美替胺可增加BDNF水平，表明它可能改善因MDD導(dǎo)致的海馬、杏仁核、前額葉皮質(zhì)在內(nèi)的情緒調(diào)節(jié)關(guān)鍵性腦區(qū)的神經(jīng)組織萎縮和神經(jīng)細(xì)胞丟失（Imbesi et al.，2008）。

3.3 他司美瓊（Tasimelteon）

他司美瓊（VEC-162），以前稱為BMS-214778，是一種對(duì)MR具有高親和力的褪黑素受體激動(dòng)劑。他司美瓊在動(dòng)物研究中表現(xiàn)出類似MT的晝夜相移特性，在睡眠時(shí)間轉(zhuǎn)換后可有效重置晝夜MT節(jié)律（Vachharajani et al.，2003）。使用他司美瓊可以促進(jìn)睡眠，為失眠提供重要的治療選擇。在失眠癥第II階段的研究中，他司美瓊降低了睡眠潛伏期；與安慰劑和劑量依賴的血漿MT節(jié)律相比，提高了睡眠效率。在第III階段的研究中，他司美瓊改善了睡眠潛伏期、睡眠效率和睡眠維持，且沒有明顯的副作用（Rajaratnam et al.，2009）。在一項(xiàng)大型MDD臨床研究的元分析中，有507名受試者參加雙重安慰劑對(duì)照研究，該研究隨機(jī)分配為20 mg的他司美瓊組（n=254）或安慰劑組（n=253）。研究持續(xù)8周，每周用包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD）在內(nèi)的多種抑郁量表對(duì)患者進(jìn)行基線評(píng)估。結(jié)果顯示，20 mg的他司美瓊改善了MDD患者的抑郁癥狀，表明抑郁癥的病因和治療中涉及晝夜節(jié)律因素（Polymeropoulos et al.，2018）。

3.4 TIK-301

TIK-301（PD-6735；LY 156735；β-甲基-6-氯MT）是MT的氯化衍生物，具有MT1/MT2激動(dòng)劑活性以及5HT2C受體拮抗劑活性。2004年，TIK-301收入了FDA用于治療睡眠障礙。它對(duì)MR表現(xiàn)出高親和力，其對(duì)MT1受體的親和力與MT相似，對(duì)MT2受體親和力更高（Messner et al.，2001）。與MT2受體優(yōu)先結(jié)合是6-氯代MT衍生物的典型特征，TIK-301能有效調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，并表現(xiàn)出與MT相似的減少睡眠潛伏期的作用（Mazzucchelli et al.，1996）。TIK-301在5-HT2C和5-HT2B兩種受體亞型中兼具了作為褪黑素受體激動(dòng)劑和5-HT能拮抗劑的特性，具有潛在的抗抑郁作用（Cajochen et al.，2003）。

3.5 Neu-P11

Neu-P11是一種新型褪黑素受體激動(dòng)劑，目前被開發(fā)用于治療失眠癥。Neu-P11以高親和力與MR結(jié)合并發(fā)揮GABA能增強(qiáng)作用。Neu-P11已被證明可以促進(jìn)睡眠，改善胰島素敏感性，并在嚙齒動(dòng)物模型中發(fā)揮抗抑郁和抗焦慮作用。Neu-P11可降低抑郁大鼠學(xué)習(xí)無助實(shí)驗(yàn)中逃避失敗的水平和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，并增加抑郁大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中進(jìn)入開放臂的次數(shù)和停留時(shí)間（Tian et al.，2010）。Neu-P11和MT在抗抑郁和抗焦慮中的不同作用可做如下解釋：與MT相比，Neu-P11可與5-HT能受體相互作用，并且親和力更好；Neu-P11代謝可能生成發(fā)揮抗抑郁和抗焦慮作用的活性代謝產(chǎn)物；MT和Neu-P11可能具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)值，Neu-P11的代謝穩(wěn)定性可能比MT更長或更強(qiáng)（She et al.，2009）。

4 褪黑素在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律中的作用

雖然多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)血漿MT水平在運(yùn)動(dòng)后瞬時(shí)上升，但也有報(bào)道稱運(yùn)動(dòng)后MT分泌減少或沒有變化（Knight et al.，2005）。這種相互矛盾的發(fā)現(xiàn)可能是由于不同的照明條件和運(yùn)動(dòng)開始時(shí)間造成的（Yamanaka et al.，2014）。研究中的光照條件（是否強(qiáng)光）、運(yùn)動(dòng)類型、持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度，以及MT取樣部位（唾液還是血漿）和測(cè)量方法（RIA還是ELISA）的相互差異也會(huì)影響結(jié)果（Edwards et al.，2009）。關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)MT的持續(xù)作用機(jī)制（即在運(yùn)動(dòng)后的幾天），有人認(rèn)為運(yùn)動(dòng)抑制、延緩或促進(jìn)MT的分泌，取決于運(yùn)動(dòng)的相對(duì)時(shí)間（夜間還是晨間）（Van et al.，1994）。運(yùn)動(dòng)也可能影響MT的降解，從而改變血漿MT濃度?；蛘哌\(yùn)動(dòng)可能只是減少運(yùn)動(dòng)時(shí)MT的產(chǎn)生。夜間20 min中等強(qiáng)度到高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)烈抑制了夜間血漿MT水平的增加（Monteleone et al.，1990）。劇烈運(yùn)動(dòng)本身會(huì)增加機(jī)體的氧化應(yīng)激，這反過來可能會(huì)影響外周循環(huán)中的MT水平，因?yàn)镸T被迅速用于對(duì)抗自由基損傷；另一方面，MT也可能影響運(yùn)動(dòng)的身體表現(xiàn)（Lopez-Samanes et al.，2017）。因此，運(yùn)動(dòng)和MT之間存在相互作用，1）運(yùn)動(dòng)對(duì)MT的分泌有不確定的即刻或延時(shí)性影響，從而導(dǎo)致生物節(jié)律發(fā)生變化；2）MT水平本身也會(huì)影響機(jī)體的運(yùn)動(dòng)能力，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力呈現(xiàn)生物節(jié)律性特征。

除了影響MT的分泌水平外（振幅變化），運(yùn)動(dòng)還能促使MT晝夜節(jié)律發(fā)生相移效應(yīng)。運(yùn)動(dòng)對(duì)MT節(jié)律的影響，取決于一天中的時(shí)間、光強(qiáng)度，以及運(yùn)動(dòng)時(shí)間與MT產(chǎn)生或下降的接近程度（Tahara et al.，2018）。在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和年齡差異很大的人群中，不同時(shí)間和強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)分泌產(chǎn)物節(jié)律的相移，如MT、皮質(zhì)醇和促甲狀腺激素，獨(dú)立于光的節(jié)律（Atkinson et al.，2007）（圖2）。夜間運(yùn)動(dòng)會(huì)引起MT節(jié)律的相位延遲。連續(xù)數(shù)天的夜間運(yùn)動(dòng)對(duì)延遲MT節(jié)律會(huì)產(chǎn)生累積影響（Eastman et al.，1995）。夜間運(yùn)動(dòng)和光照條件之間的相移差異在年輕參與者和老年參與者之間相似，這表明年齡不會(huì)影響晝夜節(jié)律對(duì)運(yùn)動(dòng)的敏感性（Barger et al.，2004）。運(yùn)動(dòng)對(duì)晝夜MT節(jié)律和睡眠—覺醒周期有不同影響，在昏暗的光線和受限的睡眠下，運(yùn)動(dòng)加速恢復(fù)了紊亂的睡眠—覺醒周期，但沒有加速M(fèi)T的節(jié)律（Yamanaka et al.，2010）。而在明亮的光線中提前8 h進(jìn)入睡眠，無論運(yùn)動(dòng)是否存在，睡眠—覺醒周期都由睡眠時(shí)間決定，但是MT晝夜節(jié)律的變化取決于運(yùn)動(dòng)（Yamanaka et al.，2014）。因此，光和運(yùn)動(dòng)是使晝夜節(jié)律產(chǎn)生強(qiáng)烈相移的信號(hào)。

圖2 運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的MT晝夜節(jié)律相移Figure 2. The Phase Shift of MT Circadian Rhythm Caused by Exercise

5 褪黑素與運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用

運(yùn)動(dòng)抗抑郁的臨床效果已經(jīng)得到了反復(fù)證實(shí)。在一項(xiàng)持續(xù)16周的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和抗抑郁藥物（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林）對(duì)中年和老年人MDD同樣有效，維持運(yùn)動(dòng)可以降低MDD患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（Barbour et al.，2007）。研究還發(fā)現(xiàn)，身體活動(dòng)水平與抑郁癥之間存在反向關(guān)聯(lián)，即較高的活動(dòng)水平可以改善抑郁癥狀。在隨訪評(píng)估中，相對(duì)于身體活動(dòng)水平較高的個(gè)體，不愛運(yùn)動(dòng)的人患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加（Hassmen et al.，2000）。運(yùn)動(dòng)還能顯著減輕未診斷出臨床抑郁癥的成年人（Conn，2010）和慢性病患者（Herring et al.，2012）以及臨床抑郁癥患者（Schuch et al.，2016）的抑郁癥狀。與抗抑郁藥物相比，運(yùn)動(dòng)的副作用更少，且可以減少抑郁癥患者的各種代謝綜合征（Vancampfort et al.，2015）。運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用與其改變某些神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制有關(guān)，包括單胺代謝（如增加CNS中的5-HT水平）、HPA軸功能（如長期降低皮質(zhì)醇的基礎(chǔ)水平）、神經(jīng)營養(yǎng)因子（如增加BDNF和海馬神經(jīng)發(fā)生）和神經(jīng)炎癥（如降低促炎介質(zhì)）。褪黑素能通過這些途徑介入運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用。

5.1 MT通過促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)抗抑郁作用

MDD患者的一個(gè)重要特征是海馬體積減小導(dǎo)致認(rèn)知功能降低，而MT對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元分化的刺激對(duì)MDD患者有益，MT的抗抑郁作用可能與海馬神經(jīng)發(fā)育受晝夜節(jié)律的調(diào)控有關(guān)。海馬是典型和非典型抗抑郁藥物的主要作用部位，也是整合記憶和學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能的結(jié)構(gòu)，海馬萎縮意味著神經(jīng)發(fā)育過程的整體損傷（Drevets et al.，2008）。研究表明，海馬是MT作用的主要靶點(diǎn)，MT可保護(hù)該結(jié)構(gòu)免受氧化應(yīng)激或缺血引起的損傷，還可防止松果體切除大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元的減少。在嚙齒動(dòng)物中，MT刺激神經(jīng)可塑性的所有階段，特別是刺激松果體切除大鼠齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，并增加小鼠的神經(jīng)元存活率（Ramirez-Rodriguez et al.，2009）。MT刺激海馬中的樹突和突觸發(fā)生，這些過程受到慢性社會(huì)心理壓力和抑郁癥的干擾，并可被抗抑郁藥逆轉(zhuǎn)（Kendler et al.，1999）。

海馬神經(jīng)發(fā)生在運(yùn)動(dòng)和抗抑郁藥的抗抑郁作用中起著關(guān)鍵作用（Yau et al.，2011）。在皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的應(yīng)激動(dòng)物模型中，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的BDNF水平升高、海馬神經(jīng)發(fā)生和樹突狀結(jié)構(gòu)重構(gòu)說明了運(yùn)動(dòng)能夠改善抑郁（Zhao et al.，2008）。運(yùn)動(dòng)在海馬的分子水平上促進(jìn)大腦健康，可增加海馬神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性，并以類似于慢性抗抑郁藥物治療的方式影響行為，對(duì)治療抑郁癥具有潛在意義。運(yùn)動(dòng)和MT都可以改善神經(jīng)發(fā)生和加強(qiáng)神經(jīng)元連接的可能性，進(jìn)而改善由抑郁導(dǎo)致的海馬—前額葉皮層神經(jīng)通路突觸可塑性減少。推測(cè)MT在運(yùn)動(dòng)過程中，通過影響神經(jīng)可塑性和海馬神經(jīng)發(fā)生從而起到抗抑郁作用。

5.2 MT通過同步生物鐘基因表達(dá)介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)抗抑郁作用

外源性MT治療可預(yù)防神經(jīng)元損傷，MT對(duì)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元分化的刺激不僅對(duì)MDD患者有益，還可穩(wěn)定神經(jīng)可塑性的晝夜節(jié)律（Bouchard-Cannon et al.，2013）。晝夜節(jié)律系統(tǒng)由位于SCN中的中央生物鐘和位于全身的外圍時(shí)鐘組成，其通常與SCN中心時(shí)鐘同步（Dibner et al.，2010）。主時(shí)鐘受核心生物鐘基因的調(diào)節(jié)，如Clock，Bmal，Per，Arntl，Nr1d1和Cry等，它們彼此相互作用以影響晝夜節(jié)律靶基因的轉(zhuǎn)錄（Guissoni et al.，2018），因此這些基因的任何功能發(fā)生異常都可能在抑郁癥中發(fā)揮作用（Bunney et al.，2008）。MT能增加時(shí)鐘基因Per 1和Per 2的表達(dá)，后者在重置生物鐘中起著關(guān)鍵作用（Kandalepas et al.，2016）。MT可通過與MT1和MT2相連的信號(hào)途徑集中參與到調(diào)節(jié)睡眠—覺醒周期和晝夜節(jié)律的過程中（Liu et al.，2017）。研究發(fā)現(xiàn)，在短光周期（8 h光照/16 h黑暗）下光偏移前2 h對(duì)抑郁小鼠進(jìn)行MT治療不僅顯著改變了SCN生物鐘基因（Per1、Per2、Bmal1和Clock）的mRNA水平，且能改善SCN內(nèi)生物鐘基因在短光周期內(nèi)的節(jié)律紊亂，還可以減少強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，表明MT、生物鐘基因和抑郁行為之間存在著密切的聯(lián)系（Nagy et al.，2015）。

運(yùn)動(dòng)是除光之外的可調(diào)節(jié)生物鐘的另一相移信號(hào)，運(yùn)動(dòng)對(duì)晝夜節(jié)律紊亂是有益的。在恒定黑暗條件下進(jìn)行跑輪運(yùn)動(dòng)的嚙齒動(dòng)物的節(jié)律發(fā)生相移，Per1和Per2表達(dá)的改變與運(yùn)動(dòng)開始的時(shí)間相關(guān)（Maywood et al.，1999）。研究發(fā)現(xiàn)，Clock突變小鼠的骨骼肌表現(xiàn)出線粒體含量和運(yùn)動(dòng)耐受性降低，8周的耐力運(yùn)動(dòng)可提高骨骼肌線粒體水平和運(yùn)動(dòng)耐受性且能恢復(fù)紊亂的晝夜節(jié)律（Maywood et al.，2013）。血管腸多肽（VIP）缺陷小鼠表現(xiàn)出活動(dòng)、心率和體溫節(jié)律的相位提前，以及SCN中Per2節(jié)律表達(dá)的振幅降低；跑輪運(yùn)動(dòng)可改善VIP缺乏小鼠的節(jié)律紊亂（Sasaki et al.，2014）。通過運(yùn)動(dòng)可將生物鐘基因表達(dá)保持在適當(dāng)?shù)南辔缓头?，?duì)改善抑郁行為有積極作用，提示運(yùn)動(dòng)可能通過MT的節(jié)律恢復(fù)使生物鐘基因表達(dá)與晝夜節(jié)律同步。

5.3 MT通過BDNF介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)抗抑郁作用

作為腦中最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，BDNF是一種在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生和突觸可塑性中具有重要作用的蛋白質(zhì)，在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用（Jiang et al.，2017），且被認(rèn)為是可發(fā)揮運(yùn)動(dòng)抗抑郁作用的最佳候選分子之一（Duman et al.，2008）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液中的神經(jīng)營養(yǎng)因子和MT水平受應(yīng)激、抑郁和抗抑郁治療的影響（Fernandez et al.，2015）。MDD患者降低的MT和神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、NT-3、NGF等）會(huì)降低腦內(nèi)抗氧化保護(hù)機(jī)制，誘發(fā)炎癥反應(yīng)（Oglodek et al.，2016）。血清神經(jīng)營養(yǎng)因子濃度和夜間唾液MT濃度的高低可能反映了抑郁癥的嚴(yán)重程度。BDNF的分泌遵循生物節(jié)律，并且受到光線的影響，因此BDNF可能是與時(shí)間療法相關(guān)的生物標(biāo)志物。抑郁癥患者M(jìn)T分泌節(jié)律紊亂可能會(huì)影響B(tài)DNF的節(jié)律，而BDNF紊亂影響突觸可塑性，可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性病變的惡化（Eyre et al.，2012b）。

運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦最有力的影響表現(xiàn)在神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF水平的極高增長上。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以提高腰脊髓、小腦和海馬神經(jīng)元中BDNF水平（Toups et al.，2011）。其他研究強(qiáng)調(diào)，有氧運(yùn)動(dòng)可能是抑郁癥治療的關(guān)鍵手段，可增強(qiáng)BDNF水平和海馬體積。支持這一觀點(diǎn)的兩項(xiàng)研究顯示，抑郁癥（Laske et al.，2010）和恐慌癥患者（Strohle et al.，2010）的長時(shí)間體力活動(dòng)能夠增加血清中BDNF的濃度。MT和BDNF均具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以增加海馬神經(jīng)發(fā)生；通過增加BDNF和MT來增強(qiáng)神經(jīng)可塑性的干預(yù)措施已經(jīng)被證明可以逆轉(zhuǎn)抑郁癥的病理效應(yīng)，兩者被認(rèn)為可能介導(dǎo)與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)可塑性（Pae et al.，2008）。運(yùn)動(dòng)可能通過MT的節(jié)律恢復(fù)或分泌增加，使BDNF節(jié)律恢復(fù)或表達(dá)水平增加，暗示MT可能通過調(diào)節(jié)BDNF水平介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)抗抑郁作用。

5.4 MT通過改善炎癥及氧化應(yīng)激介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)抗抑郁作用

一項(xiàng)關(guān)于82項(xiàng)研究的元分析顯示，與健康對(duì)照組相比，MDD患者外周血細(xì)胞因子及趨化因子（包括IL-6、TNF-α、IL-10、CCL-2等）水平顯著升高（Kohler et al.，2017）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）炎癥在MDD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，CNS損傷后的病理生理改變都可以通過運(yùn)動(dòng)來調(diào)節(jié)，所涉及的機(jī)制可能包括升高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平（Kobilo et al.，2011），以及抗炎和抗細(xì)胞凋亡（Mota et al.，2012）。MT具有抗炎和抗氧化作用，可通過在不同的病理生理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子來發(fā)揮其抗炎作用（Dong et al.，2016）。抑郁狀態(tài)下MT晝夜節(jié)律紊亂與炎癥過程的惡化有關(guān)，氧化應(yīng)激誘發(fā)了抑郁癥的促炎機(jī)制，這會(huì)影響到大腦防御機(jī)制且使MT分泌減少。

有氧運(yùn)動(dòng)降低血清IL-1β水平與降低抑郁癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，較高的TNF-α基線水平與抑郁癥狀可能得到較大改善相關(guān)（Rethorst et al.，2013）。運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁相關(guān)的神經(jīng)免疫機(jī)制有積極影響，包括減少促炎介質(zhì)（如TNF-α、IL-6、IL-1β、TLR-4和CRP）、升高IL-10、降低ROS（活性氧）、增加CXCL 1、CXCL 12和MKP-1等（Eyre et al.，2012a）。運(yùn)動(dòng)通過神經(jīng)免疫變化減少M(fèi)DD中的炎癥和氧化應(yīng)激的可能機(jī)制包括增加CNS中巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目，上調(diào)可負(fù)調(diào)控促炎巨噬細(xì)胞MAPK活化的MKP-1水平以及調(diào)節(jié)海馬T細(xì)胞（Chen et al.，2010）。而MT在改善身體表現(xiàn)和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用（Beck et al.，2016）。劇烈運(yùn)動(dòng)后可能出現(xiàn)的嚴(yán)重氧化應(yīng)激可能引發(fā)慢性炎癥、細(xì)胞凋亡和組織壞死等問題，在急性運(yùn)動(dòng)中口服外源性MT，可以預(yù)防炎癥、氧化應(yīng)激和肌肉損傷（Maldonado et al.，2012）。長期運(yùn)動(dòng)能重置MT的分泌節(jié)律，急性運(yùn)動(dòng)能使MT分泌瞬時(shí)增加，提示運(yùn)動(dòng)可能通過MT改善炎癥和氧化應(yīng)激發(fā)揮其抗抑郁作用。基于上述證據(jù)推測(cè)，運(yùn)動(dòng)、外源性MT與內(nèi)源性MT需要在時(shí)相性上進(jìn)行精準(zhǔn)配伍才能發(fā)揮最佳的抗抑郁作用（圖3）。

圖3 MT在運(yùn)動(dòng)調(diào)控生物節(jié)律和改善抑郁中的作用Figure 3. The Role of MT in the Regulation of Biorhythm and the Improvement of Depression

6 “運(yùn)動(dòng)+MT”聯(lián)合抗抑郁的策略與建議

研究發(fā)現(xiàn)，近80%的抑郁癥患者睡眠覺醒周期嚴(yán)重紊亂（Armitage et al.，2001），攝入生理劑量的MT可降低睡眠潛伏期，提高睡眠效率并改善總睡眠時(shí)間（Wilson et al.，2010）。通過調(diào)節(jié)MT的分泌以恢復(fù)正常的晝夜節(jié)律和睡眠—覺醒周期的時(shí)間療法可能是治療抑郁癥的一個(gè)潛在療法。白天攝入MT可能會(huì)導(dǎo)致煩躁不安和疲勞，晚睡以及嗜睡（Carman et al.，1976）。且內(nèi)源性MT的分泌依賴于光/暗周期，內(nèi)源性MT在正常的光/暗條件下不能成為主要的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)因素（董毅，2019），所以服用MT時(shí)需排除光照影響。單獨(dú)服用MT可能會(huì)產(chǎn)生一些抗抑郁作用，但MT本身不是一種抗抑郁藥。目前第一種MT抗抑郁藥阿戈美拉汀被證明有抗抑郁活性。研究表明，阿戈美拉汀在25 mg/天的標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)對(duì)MDD有效，改善不足的患者可將劑量提高到50 mg/天（Kennedy et al.，2014）。

運(yùn)動(dòng)可以引起晝夜節(jié)律相移并重塑睡眠—覺醒周期。在排除光/暗周期的影響下，適當(dāng)?shù)亩〞r(shí)運(yùn)動(dòng)可調(diào)整生物節(jié)律，如MT的分泌時(shí)間（Kim et al.，2013）。由于運(yùn)動(dòng)引起皮質(zhì)醇增加，晚上的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)會(huì)減少M(fèi)T的分泌，增加睡眠潛伏期且降低睡眠效率（Monteleone et al.，1992）。當(dāng)在黑暗或非常暗的光線下運(yùn)動(dòng)時(shí)，夜間運(yùn)動(dòng)會(huì)使MT節(jié)律相位延遲（Barger et al.，2004）。最近有一項(xiàng)研究，是對(duì)101名參與者在8個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)運(yùn)動(dòng)后的生物節(jié)律進(jìn)行的長達(dá)5天半的檢查，研究發(fā)現(xiàn)，上午7點(diǎn)或下午1—4點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)使生物節(jié)律相位提前，并且在7—10點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)使生物節(jié)律相位延遲。然而在凌晨1—4點(diǎn)以及上午10點(diǎn)的鍛煉對(duì)生物鐘沒有什么影響，并且運(yùn)動(dòng)的相移效應(yīng)在年齡和性別上沒有差異（Youngstedt et al.，2019）。

由于抑郁癥患者的夜間MT釋放通常會(huì)減少，這種下降可能與睡眠障礙有關(guān)。而白天攝入MT會(huì)導(dǎo)致體溫下降，反應(yīng)速度減慢，影響認(rèn)知功能，所以患者可在睡前補(bǔ)充外源性MT，以恢復(fù)紊亂的晝夜節(jié)律，其中還需排除光照影響。MT能使生物節(jié)律（內(nèi)源性MT、核心溫度、睡眠）發(fā)生明顯相移，所以應(yīng)該根據(jù)相位反應(yīng)曲線的提前或延遲，選擇生理劑量（0.1～0.3 mg，能在24 h內(nèi)被循環(huán)清除）和藥理學(xué)劑量的MT（5 mg，不能在24 h內(nèi)被循環(huán)清除）。相比之下，僅用MT治療似乎不能起到一個(gè)很好的抗抑郁效果，因?yàn)镸T主要是靶向紊亂的晝夜節(jié)律?？墒褂肕T作為抗抑郁藥物的附加物，通過協(xié)同作用來緩解抑郁癥，或直接使用褪黑素受體激動(dòng)劑阿戈美拉汀。目前阿戈美拉汀治療MDD的推薦劑量為25 mg/天，如果治療2周后癥狀沒有改善，可增加劑量至50 mg/天，均為睡前口服（洪武等，2018）。研究發(fā)現(xiàn)，晚上運(yùn)動(dòng)或長時(shí)間的劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)增加光線暴露，誘發(fā)睡眠障礙及抑制MT的分泌（Rosa et al.，2016），建議MDD患者可選擇白天中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)?？傊?，運(yùn)動(dòng)能改變生物鐘，這種效果的方向和強(qiáng)度取決于運(yùn)動(dòng)在白天或夜晚的時(shí)間?；谝钟舭Y的晝夜節(jié)律紊亂有5種不同類型，我們提議：面對(duì)相位延遲或提前的MDD患者要重點(diǎn)考慮運(yùn)動(dòng)和口服MT的時(shí)間，面對(duì)振幅提高或降低的MDD患者要充分考慮運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和恢復(fù)，并需要MDD患者根據(jù)自己的晝夜節(jié)律和睡眠時(shí)間選擇合適的運(yùn)動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度。

7 結(jié)論與展望

恢復(fù)晝夜節(jié)律同步是抗抑郁治療的重要策略之一。其中，MT的分泌以及生物節(jié)律發(fā)揮關(guān)鍵作用。運(yùn)動(dòng)不僅對(duì)MT的分泌水平有即刻或延時(shí)性影響，也對(duì)MT晝夜節(jié)律有相移效應(yīng)，但是運(yùn)動(dòng)對(duì)MT振幅和相移的作用效果卻是不確定的，取決于光照條件、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、強(qiáng)度、年齡等多種因素。抑郁癥患者的晝夜節(jié)律紊亂表現(xiàn)為MT振幅增加或降低、相位提前或延遲或完全紊亂等5種類型，這就要求運(yùn)動(dòng)應(yīng)在不同抑郁類型的準(zhǔn)確時(shí)間點(diǎn)切入，促使MT向振幅正常、相位正常的方向偏移。運(yùn)動(dòng)的抗抑郁效果是否應(yīng)遵從MT的生物節(jié)律，是值得進(jìn)一步研究的課題。此外，在分子機(jī)理層面，運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用涉及MT對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生、生物鐘基因表達(dá)、BDNF水平及炎癥和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用。運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用，一方面通過MT的分泌調(diào)節(jié)恢復(fù)MT乃至整個(gè)機(jī)體晝夜節(jié)律，還能通過MT及其受體的基因表達(dá)調(diào)節(jié)促使海馬神經(jīng)發(fā)生，使生物鐘基因表達(dá)與晝夜節(jié)律同步，另一方面通過影響MT節(jié)律來恢復(fù)BDNF節(jié)律和提高BDNF水平及改善氧化應(yīng)激。