孫廣瀚，劉健，龍琰，鮑丙溪 ，張穎

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

痛風(fēng)(Gout)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬代謝性風(fēng)濕病范疇[1]。劉健教授深明新安醫(yī)學(xué)理論，結(jié)合多年理論研究和臨床實(shí)踐，提出了從脾論治痹證的觀點(diǎn)[2-5]。通過前期大量數(shù)據(jù)挖掘研究，用藥以清熱解毒藥、健脾化濕藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥為主。復(fù)方中藥制劑黃芩清熱除痹膠囊由酒黃芩、炒梔子、威靈仙、薏苡仁、炒桃仁等藥物組成，每粒相當(dāng)于生藥6.4 g，具有健脾化濕、清熱通絡(luò)止痛的功效[6]。團(tuán)隊(duì)既往研究證實(shí)中藥在治療Gout中發(fā)揮重要的作用，不僅能改善Gout患者免疫功能，還能夠改善對(duì)Gout生活質(zhì)量、心肺功能。本次研究主要運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析綜合評(píng)價(jià)中醫(yī)健脾單元療法在治療Gout中所發(fā)揮的作用以及規(guī)律，旨在為中醫(yī)健脾單元療法提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2012年6月至2018年12月Gout住院患者病歷資料，共274例。單純中藥組指單純應(yīng)用中藥治療，共106例(38.69%)；單元療法組包括內(nèi)服中藥聯(lián)合院內(nèi)制劑黃芩清熱除痹膠囊，共168例(61.31%)。選取下列代謝指標(biāo)：同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1977年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[7]及2015年ACR/EULAR提出的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[8]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合Gout中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；住院期間使用中藥及中藥聯(lián)合黃芩清熱除痹膠囊治療；治療前后有Hcy、UA指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；合并有循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病的患者；孕婦或哺乳期女性的患者；精神病患者或不配合治療的患者。

1.4 數(shù)據(jù)提取及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 利用SQL Server 管理工具將符合標(biāo)準(zhǔn)患者住院病歷的全部數(shù)據(jù)重新整理。根據(jù)隨機(jī)行走模型建模思路利用ORACLE 10 g 工具將Hcy、UA作為一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)。

應(yīng)用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模塊分析指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)其進(jìn)行研究設(shè)定最小支持度為10%，最小置信度為60%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)，Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，系統(tǒng)聚類分析方法統(tǒng)計(jì)分析。

1.6 復(fù)雜中藥網(wǎng)絡(luò)圖 運(yùn)用中醫(yī)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(Liquorice軟件)[9]觀察核心處方用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況及合并疾病情況 共計(jì)274例GOUT 者符合本研究要求，其中單元療法組106例，男∶女為99∶1；單純中藥組168例，男∶女為9∶1。兩組UA和Hcy水平治療前后組內(nèi)比較及治療后組間比較，UA在治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單元療法組比單純中藥組效果更明顯。見表1，2。

表1 兩組患者一般情況

表2 兩組治療前后UA和Hcy水平比較

注：Hcy為同型半胱氨酸，UA為尿酸

2.2 內(nèi)服中藥頻次及核心處方情況

2.2.1 四性和五味關(guān)聯(lián)分析 運(yùn)用安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病例采集系統(tǒng)軟件調(diào)取2012年6月至2018年12月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科住院并內(nèi)服中藥的274例痛風(fēng)患者的所用中藥。274個(gè)處方中292味草藥之間的五性和五味關(guān)聯(lián)是根據(jù)四性和五味分類(表3和表4)?；谒男院臀逦兜闹嗅t(yī)理論，草藥為寒性的(110個(gè)，65.48%)或溫性的(89個(gè)，52.98%)是出現(xiàn)頻率最多的，而熱性草藥(出現(xiàn)3次，1.79%)和涼性的(出現(xiàn)18次，10.71%)是使用頻率排名前三的草藥。

根據(jù)五味(表4)，味甘(149種草藥，88.69%)或味辛(106種草藥，36.3%)或味苦(146種草藥，86.9%)為使用最多的、出現(xiàn)頻率最高的前三味草藥274個(gè)處方中292味草藥最常見的草藥為歸肝、肺兩經(jīng)(表5)。歸肝、肺經(jīng)的草藥使用最頻繁(使用頻率=100%)。

表3 藥性使用頻率

表4 五味使用情況統(tǒng)計(jì)

表5 歸經(jīng)使用頻率

表6 出現(xiàn)頻率最高的20味草藥

2.2.2 單個(gè)草藥的使用情況 運(yùn)用安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病例采集系統(tǒng)軟件調(diào)取2012年6月至2018年12月在本院風(fēng)濕科住院并使用黃芩清熱除痹膠囊配合內(nèi)服中藥的168例痛風(fēng)患者的所用中藥。168張?zhí)幏街泄采婕爸兴?92味，取用藥頻率最高的前20 味藥，歸納為4類，分別為健脾化濕類、活血化瘀類、祛風(fēng)濕類和清熱解毒類，見表6。其中主要以健脾化濕類藥物居多，以茯苓、薏苡仁、陳皮為代表藥物。

2.3 單元療法與代謝指標(biāo)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)定后項(xiàng)為Hcy和UA，前項(xiàng)為中藥，設(shè)定最小支持度為40%，最小置信度為60%。經(jīng)Aprior模塊分析，Hcy降低與黃芩清熱除痹膠囊+蒲公英、黃芩清熱除痹膠囊+澤蘭、黃芩清熱除痹膠囊+澤瀉、黃芩清熱除痹膠囊+黃柏、黃芩清熱除痹膠囊+威靈仙、黃芩清熱除痹膠囊+車前草升高呈關(guān)聯(lián)，UA降低與黃芩清熱除痹膠囊+山慈菇、黃芩清熱除痹膠囊+川牛膝、黃芩清熱除痹膠囊+澤瀉、黃芩清熱除痹膠囊+黃柏、黃芩清熱除痹膠囊+車前草、黃芩清熱除痹膠囊+桃仁、黃芩清熱除痹膠囊+紅花、黃芩清熱除痹膠囊+丹參升高呈關(guān)聯(lián)。以上關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度均>40%。見表7，8。

表7 Hcy和中藥關(guān)聯(lián)分析

表8 尿酸和中藥關(guān)聯(lián)分析

2.4 復(fù)雜中藥網(wǎng)絡(luò)圖 運(yùn)用安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病例采集系統(tǒng)軟件調(diào)取2012年6月至2018年12月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科住院并使用單元療法的274例痛風(fēng)患者的所用中藥。網(wǎng)絡(luò)中核心藥物(通過節(jié)點(diǎn)度分布計(jì)算)為車前草、薏苡仁、川牛膝、黃柏，對(duì)該網(wǎng)絡(luò)的藥物關(guān)聯(lián)頻度信息進(jìn)行數(shù)據(jù)庫存儲(chǔ)，其中車前草、薏苡仁，川牛膝、黃柏，薏苡仁、川牛膝，薏苡仁、黃柏，土茯苓、薏苡仁常配對(duì)出現(xiàn)。見表9。

表9 中藥頻次

2.5 代謝指標(biāo)的隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià) 單元療法組UA隨機(jī)波動(dòng)最大值508，行走步數(shù)226，行走正向增長率0.486 1，比值7.53，隨機(jī)波動(dòng)冪律值0.267 9±0.164，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄次數(shù)59，而單純中藥組UA隨機(jī)波動(dòng)最大值351，行走步數(shù)259，行走正向增長率0.013 3，比值2.06，隨機(jī)波動(dòng)冪律值1.463 8±1.124，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄次數(shù)44。單元療法組Hcy隨機(jī)波動(dòng)最大值5，行走步數(shù)141，行走正向增長率0.035 5，比值8.2，隨機(jī)波動(dòng)冪律值0.271±0.194，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄次數(shù)35，單純中藥組Hcy隨機(jī)波動(dòng)最大值62，行走步數(shù)210，行走正向增長率0.295 2，比值3.39，隨機(jī)波動(dòng)冪律值0.444 5±0.425 6，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄次數(shù)63。

對(duì)于代謝指標(biāo)UA，單元療法組行走正向遞增率0.486 1，比值7.53，臨床意義在于UA每改善一步，需要行走7.53步；而單純中藥組行走正向遞增率0.013 3，比值2.06，臨床意義在于UA每改善一步，需要行走2.06步，見表10。對(duì)于Hcy，單元療法組行走正向遞增率0.035 5，比值為8.2，Hcy每改善一步，需要行走8.2步；而單純中藥組行走正向遞增率0.2952，比值3.39，臨床意義在于單元療法組Hcy每改善一步，需要行走3.39步，見表11。

表10 兩組痛風(fēng)患者UA隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)指標(biāo)

表11 兩組痛風(fēng)患者Hcy隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.6 聚類分析 使用SPSS 22.0對(duì)使用頻數(shù)較高的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類法分析，把數(shù)據(jù)中相似程度較大的數(shù)據(jù)歸為一類，把相似程度小的歸為另一類[10]，共可聚為3類。聚1類：桃仁、紅花、丹參有活血化瘀之功效；茯苓、陳皮、甘草具有健脾利濕之功效；蒲公英具有清熱解毒的功效；聚2類山藥、白術(shù)、薏苡仁具有健脾利濕的功效，垂盆草、澤蘭、山慈菇、黃柏、車前草具有清熱解毒、活血化瘀的功效，澤瀉、土茯苓、川牛膝具有利水去濕之功效，威靈仙具有祛風(fēng)除濕之功效；聚3類郁金具有活血化瘀之功效；由此可見，治療Gout的處方是融合健脾利濕、清熱解毒、活血化瘀、祛風(fēng)濕于一體，其中健脾利濕藥是處方的關(guān)鍵。見聚類分析樹狀圖(圖1)。

圖1 治療痛風(fēng)中藥聚類分析樹狀圖

3 討論

Gout屬于中醫(yī)“痹證”“歷節(jié)病”等范疇，劉健教授認(rèn)為脾虛是Gout發(fā)病的重要病因病機(jī)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》在論述脾的生理功能中提出脾之運(yùn)化水濕和脾之運(yùn)化飲食精微[11]。其具體作用是依靠脾的升清功能所實(shí)現(xiàn)的。脾虛氣血乏源，不能運(yùn)化水谷精微，運(yùn)行滯緩導(dǎo)致瘀血阻絡(luò)，脾虛失于運(yùn)化導(dǎo)致水液內(nèi)停，痰飲內(nèi)生，最終導(dǎo)致痰瘀互結(jié)，郁而化熱，痹阻經(jīng)絡(luò)，同時(shí)痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物的產(chǎn)生，且嗜食肥甘厚味，脾胃不能運(yùn)化飲食代謝異常，亦可加重脾虛。隨著人民生活水平的提升，有學(xué)者因此提出疾病是吃出來的。在風(fēng)濕病中，以痛風(fēng)病患者最為典型，由于進(jìn)食大量含嘌呤食物不能及時(shí)代謝，潴留體內(nèi)導(dǎo)致體內(nèi)尿酸過高，尿酸不能及時(shí)排泄，最終導(dǎo)致尿酸鹽晶體在體內(nèi)關(guān)節(jié)等部位沉積，誘發(fā)痛風(fēng)，疾病也大多因進(jìn)食肥甘厚味之品加重病病的癥狀。劉健教授因時(shí)、因地、因人而提倡風(fēng)濕病從脾論治，在臨床上多獲滿意效果，并創(chuàng)立中藥復(fù)方黃芩清熱除痹膠囊(皖藥制批號(hào):20120105)[12]。團(tuán)隊(duì)前期通過研究表明健脾單元療法不僅能夠改善Gout患者的關(guān)節(jié)局部癥狀、降低實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，而且能夠控制Gout患者的飲食攝入，提高生活質(zhì)量。

關(guān)聯(lián)規(guī)則的目的就是在一個(gè)數(shù)據(jù)集中找出2個(gè)或2個(gè)以上項(xiàng)與項(xiàng)之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)關(guān)系，反映了數(shù)據(jù)集各元素之間的有趣聯(lián)系，其中最小支持度、提升度和置信度由操作者設(shè)定，如果項(xiàng)集X的支持度大于設(shè)定的最小支持度，X則稱為頻繁項(xiàng)集；若生成的關(guān)聯(lián)規(guī)則中所有支持度和置信度都大于最小設(shè)定值，則被稱為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。而提升度反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則兩數(shù)據(jù)集的相關(guān)性，提升度>1且越高表明正相關(guān)性越高，為有效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則；提升度<1且越低表明負(fù)相關(guān)性越高，為無效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)；提升度=1，表明兩者相互獨(dú)立，沒有相關(guān)性。關(guān)聯(lián)規(guī)則本文相關(guān)性分析示，Hcy降低與黃芩清熱除痹膠囊+蒲公英、黃芩清熱除痹膠囊+澤蘭、黃芩清熱除痹膠囊+澤瀉、黃芩清熱除痹膠囊+黃柏、黃芩清熱除痹膠囊+威靈仙、黃芩清熱除痹膠囊+車前草升高呈關(guān)聯(lián)，UA降低與黃芩清熱除痹膠囊+山慈菇、黃芩清熱除痹膠囊+川牛膝、黃芩清熱除痹膠囊+澤瀉、黃芩清熱除痹膠囊+黃柏、黃芩清熱除痹膠囊+車前草、黃芩清熱除痹膠囊+桃仁、黃芩清熱除痹膠囊+紅花、黃芩清熱除痹膠囊+丹參升高呈關(guān)聯(lián)；其余指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析均小于最小支持度與置信度，未出現(xiàn)關(guān)聯(lián)結(jié)果。蒲公英清熱解毒、利尿通淋、消腫散結(jié)?！侗静輦湟吩?“專治癰腫、疔毒。亦為通淋妙品?！爆F(xiàn)代研究表明,蒲公英有抑菌、抗腫瘤、抗血栓、抗氧化、抗炎、抗過敏、利尿、降血糖血脂、保肝利膽、健胃、促進(jìn)免疫等藥理作用。山慈菇清熱解毒、消癰散結(jié),《本草綱目》謂其“主疔腫,攻毒破皮……”。山慈菇抗痛風(fēng)的作用研究十分熱門，其中所含的秋水仙堿對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有治療作用，可在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)使關(guān)節(jié)紅腫熱痛消失[13]。

通過聚類分析可以發(fā)現(xiàn)，劉健教授在診治風(fēng)濕相關(guān)疾病立足新安醫(yī)學(xué)提出化脾論治，突出使用具有健脾利濕的茯苓、陳皮、甘草、山藥、白術(shù)、薏苡仁等藥，深明健脾不在補(bǔ)貴在運(yùn)。而且在針對(duì)痹病病種的分析，久病入絡(luò)者需加活血化瘀通利絡(luò)脈；在疾病早期，針對(duì)關(guān)節(jié)紅腫熱痛者使用垂盆草、澤蘭、山慈菇、黃柏、車前草等清熱解毒藥。

前期挖掘發(fā)現(xiàn)中醫(yī)健脾類藥物在治療Gout方面具有十分重要的作用，能夠顯著改善Gout的免疫炎性指標(biāo)[14]。在治療風(fēng)濕病中健脾單元療法為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的特色療法，不僅治療效果明顯，價(jià)格相對(duì)便宜，而且不良反應(yīng)小，為大多數(shù)患者所接受，具有體現(xiàn)中醫(yī)藥的綜合治療獨(dú)特的優(yōu)勢和潛力。隨機(jī)行走分析，兩組患者UA、Hcy的隨機(jī)波動(dòng)冪律值提示患者的代謝指標(biāo)UA、Hcy的變化和患者接受的干預(yù)措施存在長程關(guān)聯(lián)，即患者接受的治療措施影響著患者代謝指標(biāo)的變化。單元療法組在隨機(jī)波動(dòng)最大值、行走正向增長率、綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)遞增率、綜合改善率、綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄次數(shù)、期望改善值等方面均優(yōu)于單純中藥組，反映了單元療法組降低Gout患者UA、Hcy具有確切的作用。

由上可知，本研究利用隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)中醫(yī)健脾單元療法對(duì)Gout患者代謝指標(biāo)的影響，兩組患者綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)和接受的干預(yù)措施存在長程關(guān)聯(lián)，單元療法組患者代謝指標(biāo)的改善效果優(yōu)于單純使用中藥內(nèi)服。