武萬水 劉晶晶 孫艷玲 杜淑旭 李春德 李 苗 龔小軍 任思其 張 金 孫黎明

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院兒科（北京 100038）；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院小兒神經(jīng)外科（北京 100050）

髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma，MB）是一種胚胎性腫瘤，也是最常見的兒童神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，約占兒童腦腫瘤的20%，其中＜3歲兒童的MB約占總數(shù)的25%～35%，＜5歲兒童MB約占50%[1-2]。術(shù)后放療是目前公認(rèn)的治療MB有效方法[3]。但由于兒童發(fā)育的特殊性，特別是＜3歲兒童，常因放療而引起相關(guān)認(rèn)知功能障礙，以及內(nèi)分泌、生長發(fā)育異常等遠(yuǎn)期不良反應(yīng)[4]。因此對于＜3歲MB患兒通常以化療為主，采取延遲放療或者減量放療的方法[5]。本文回顧分析北京世紀(jì)壇醫(yī)院＜3歲MB患兒的臨床資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象

對2012 年5 月至2018 年1 月北京世紀(jì)壇醫(yī)院兒科收治的38 例＜3歲MB患兒進(jìn)行回顧性分析。研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)年齡＜3歲，并且手術(shù)后一直在北京世紀(jì)壇醫(yī)院治療；②經(jīng)手術(shù)切除后病理確診為MB，并分型；③規(guī)律進(jìn)行化療，并定期復(fù)查隨訪；④家屬同意接受該調(diào)查且簽署知情同意書。研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理分型不明或者包含兩種及以上病理類型者；②未規(guī)律進(jìn)行化療或轉(zhuǎn)外院治療；③入院前已在外院進(jìn)行過治療；④來我院前已出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)；⑤無法定期追蹤其治療方式及影像學(xué)表現(xiàn)；⑥患兒家屬拒絕接受調(diào)查。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過采集病史及電話隨訪收集患兒性別、年齡、R分期、病理分型、分子分型、M分期、是否放療等臨床資料。

1.2.2 腫瘤分期 以國際上常用的后顱窩MB 分期系統(tǒng)[6]進(jìn)行分期：M0期指無腫瘤轉(zhuǎn)移者，M1期為僅腦脊液中有腫瘤細(xì)胞，M 2 期為僅腦部核磁共振成像（MRI）發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移灶，M3期為脊髓MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移灶，M4期為神經(jīng)系統(tǒng)外發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移灶。M1～4期常統(tǒng)稱為M+期。根據(jù)腫瘤是否有殘留分為R0、R+期，R0指術(shù)后無殘留者，而R+指術(shù)后有殘留，即腫瘤殘留≥ 1.5 cm2。

1.2.3 腫瘤分型 根據(jù)WHO 2007病理分類標(biāo)準(zhǔn)，分為經(jīng)典型（classic medulloblastoma，CMB）、促纖維增生/結(jié)節(jié)型（desmoplastic nodular medulloblastoma，DMB）、廣泛結(jié)節(jié)型（MB with extensive nodularity，MBEN）、大細(xì)胞/ 間變型（large cell/anaplasticmedulloblastoma，LC/A）[7]。由于部分患兒的病理結(jié)果未詳細(xì)說明為DMB還是MBEN，故將這二者合并至DMB/MBEN。根據(jù)基因檢測結(jié)果，MB分子分型分為：WNT（Wingless）、SHH（Sonic hedgehog）、G3（Group3）、G4（Group4）四型[8]。

1.2.4 治療方法 患兒入院前均經(jīng)手術(shù)切除腫瘤，手術(shù)后3～4 周開始化療。根據(jù)HIT 2000 方案，＜3 歲患兒均先給予全身誘導(dǎo)化療，方案為Ⅰ（環(huán)磷酰胺800 mg/m2×3d+長春新堿1.5 mg/m2）、Ⅱ（甲氨蝶呤5 g/m2×24 h +長春新堿1.5 mg/m2）、Ⅲ（甲氨蝶呤5 g/m2×24 h+長春新堿1.5 mg/m2）、Ⅳ（卡鉑200 mg/m2×3 d +依托泊苷150mg/m2×3d ），每2個方案間隔2周，完成4個方案為1周期，每2 個周期之間間隔3 周，共3 個化療周期?；熃Y(jié)束后，根據(jù)患兒影像結(jié)果決定是否進(jìn)一步放療。

1.2.5 療效評價及不良反應(yīng) 治療結(jié)束時檢查腦脊液有無腫瘤細(xì)胞，1～2年內(nèi)每3 個月復(fù)查全腦全脊髓MRI，每6 個月復(fù)查全脊髓MRI；第3～5年每6～9個月復(fù)查全腦全脊髓MRI，5 年以后每年復(fù)查全腦全脊髓MRI。評價方法按照 WHO 標(biāo)準(zhǔn)分為：①完全緩解（complete response，CR），腫瘤灶完全消失，腦脊液腫瘤細(xì)胞陰性；②部分緩解（partial response，PR），腫瘤灶減少≥ 50%，腦脊液腫瘤細(xì)胞陰性；③改善（improvement，IMP），腫瘤灶減少25%～50%，和/ 或腦脊液腫瘤細(xì)胞陰性；④穩(wěn)定（stable disease，SD），瘤灶減少或增加＜ 25%；⑤進(jìn)展（progressive disease，PD），瘤灶增加≥25%，和/或腦脊液腫瘤細(xì)胞陰性[10]。以臨床表現(xiàn)及核磁征象進(jìn)行評估。按照美國國家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語記錄患兒的不良反應(yīng)。

1.2.6 隨訪 隨訪時間截止到2019年5月1日。隨訪內(nèi)容包括患兒有無神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)臨床表現(xiàn)，每個化療周期結(jié)束進(jìn)行全腦全脊髓MRI檢查評估療效。無事件生存期（event-free survival，EFS）定義為從手術(shù)切除腫瘤時間開始，至患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、播散或病變進(jìn)展時間，這段時間的生存率稱為無事件生存率；總體生存期（overall survival，OS）定義為從手術(shù)切除腫瘤開始至患者因腫瘤進(jìn)展或其他原因出現(xiàn)死亡的時間，這段時間的生存率稱為總體生存率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（范圍）表示，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示。采用Kaplan-Meier法估計生存函數(shù)，采用Log-Rank 檢驗比較不同組之間生存函數(shù)差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共38 例患兒符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，男21 例（55%）、女17例（45%）；年齡為1.9（0.6～3.0）歲。CMB 10例、DMB/MBEN 26例、LC/A 2例。腫瘤分期為M0期 24例、M+期14 例；R0 32 例、R+6 例；接受放療13 例、未放療25 例。共15 例行分子分型，SHH 13例、G4 2例。

2.2 生存分析

患兒中位隨訪時間3.7（1.2～7.0）年。隨訪截止時，CR 8例（21%）、PR 5例（13%）、SD 6例（16%）、PD 或復(fù)發(fā)19 例（50%）。38 例患兒5 年總體EFS 率、OS 率分別為（43.9±8.8）%和（49.5±9.1）%。見圖1。M0組和M+組5 年EFS 率、OS 率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；DMB/MBEN組和CMB、LC/A組5年EFS 率、OS率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）；放療組和未放療組5 年EFS率、OS率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；R0組和R+組5 年EFS率、OS率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；SHH組和G4組3年EFS率、OS率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 不良反應(yīng)

13 例患兒接受放療，9 例出現(xiàn)骨髓抑制，均為Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制，沒有患兒因出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制中斷放療；4 例出現(xiàn)嘔吐、腹痛等消化道反應(yīng)，2 例出現(xiàn)一過性淀粉酶增高，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，無胰腺損傷證據(jù)；3 例放療期間出現(xiàn)放療相關(guān)皮疹。

圖1 患兒5 年總體EFS 率和OS 率

化療期間38 例患者均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，其中Ⅰ級骨髓抑制8 例，Ⅱ～Ⅲ級骨髓抑制20 例，Ⅳ級骨髓抑制10 例；粒細(xì)胞缺乏繼發(fā)感染6 例，因嚴(yán)重骨髓抑制輸血小板患兒5 例，因重度貧血輸紅細(xì)胞2例；肝功能損害3 例，口腔黏膜潰瘍5 例。無放化療相關(guān)性死亡。1 例患兒采用順鉑化療期間出現(xiàn)聽力下降，改用卡鉑后損傷未進(jìn)一步加重，截止到隨訪日期，聽力損傷未有緩解。

3 討論

MB為兒童最常見的腦惡性腫瘤，1～9歲兒童中每年的發(fā)病率略低于8/100000，男孩發(fā)病率高于女孩[11]。目前MB的治療包括手術(shù)、放療、化療，隨著手術(shù)方式的改進(jìn)及手術(shù)技術(shù)的提高，目前我國MB 的5 年總體生存率為（78 ±6.5）%[12]。歐洲一項2000－2007 年的研究提示，MB的1 年、3 年、5 年OS分別為81%、63%和56%，嬰兒的預(yù)后最差，5 年OS僅33%，1～4歲兒童為47%，5～7歲為67%[13]?？梢娔挲g越小，腫瘤預(yù)后越差。因此，＜3歲兒童MB的治療更應(yīng)該予以關(guān)注。MB是一類以蘇木精-伊紅染色呈小而圓的腫瘤細(xì)胞，自發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)100余年[14]，根據(jù)其病理特點，MB分為4 型：CMB、DMB、MBEN、LC/A。DMB和MBEN的病理均表現(xiàn)為明顯的神經(jīng)細(xì)胞分化且伴有小葉間結(jié)節(jié)形成，由于這種病理上的相似性，故許多臨床研究將MBEN與DMB合并為同一種病理類型[15]。

表1 不同分組之間EFS、OS比較

研究顯示，6 歲以下MB 患兒采用大劑量化療（CCG 99703[16]），其5 年EFS 和OS 分別為（69.6±6.9）%和（76.1±6.5）%，其中病理分類為DMB/MBEN 者，其5 年EFS 為（92.3±7.4）%，而非DMB/MBEN 組，其5 年EFS 僅（59.6±8.9）%，兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[17]。本組患兒中DMB/MBEN組5 年EFS（53.4±11.1）%，CMB、LC/A組的5 年EFS分別為（26.7±15）%和0%。與以上研究相比，DMB/MBEN組及非DMB/MBEN組5 年EFS 均較差，可能與化療方案強度不同有關(guān)。上述研究采用的為強化化學(xué)療法，需干細(xì)胞移植下支持治療方能完成。另有研究對17 例5 歲以下MB患兒進(jìn)行回顧性分析（中位隨訪時間37 個月）時發(fā)現(xiàn)，1 年、3 年EFS 分別為（93±8）%、（72±15）%，其1年、3年OS分別為100%、85%[18]。相關(guān)研究對5歲以下MB采用SJYC07方案治療，5年EFS為31.3%，低于本組患兒[19]。根據(jù)MB分子分型，WNT、SHH、G3、G4四型中，SHH約占25%～30%，尤其多見于2歲以下兒童[18]。其中WNT分型預(yù)后最好，SHH 及G 4 次之，G 3 型預(yù)后最差。本組患兒中，SHH21 例，其中DMB/MBEN 17 例；SHH型預(yù)后明顯較G4組好，與SHH多為DMB/MBEN，而G4均為CMB有關(guān)。

本組患兒中，分期為M+者較M 0 者預(yù)后差，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。且多項研究均證明，M 分期為影響MB 預(yù)后的獨立危險因素[5,16]。本組患兒中放療組預(yù)后較非放療組差，可能與DMB/MBEN 組患兒通常不放療，僅化療不敏感才聯(lián)合放療有關(guān)；但兩組間差異并不顯著，與放療例數(shù)少有關(guān)。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是決定MB預(yù)后的重要因素，復(fù)發(fā)后1 年OS為（38.3±4.0）%，2 年OS為（16.9±3.3）%，5 年OS僅（12.4±2.8）%[20]。因此復(fù)發(fā)后治療更顯重要，適宜手術(shù)者可進(jìn)行二次手術(shù)，少部分患兒選擇二次放療。復(fù)發(fā)后治療仍以化療為主，目前可選擇靶向藥物聯(lián)合化療，如貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康、替莫唑胺等。

放療和化療近期最常見不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后均可緩解。本組患兒中，1 例患兒使用順鉑化療后出現(xiàn)聽力下降，改用卡鉑后聽力損傷未進(jìn)一步加重。順鉑的耳毒性通常表現(xiàn)為進(jìn)展性，為不可逆的雙側(cè)由高頻向低頻逐漸受累的感覺神經(jīng)耳聾，且常伴有眩暈。建議對年齡≤10 歲，單療程順鉑最大用量≥ 100 mg/m2的實體瘤患兒可考慮減量或慎用[21]。截止到隨訪日期，17 例患兒存在不同程度的運動發(fā)育遲緩、共濟失調(diào)等，但這部分患兒術(shù)后即有上述癥狀，考慮與腫瘤占位術(shù)后有關(guān)。

綜上，本組＜3 歲MB 患兒術(shù)后單用HIT 2000 方案化療，DMB/MBEN單用化療預(yù)后良好，HIT2000 方案治療＜3 歲MB 5 年OS 為（49.5±9.1）%，與相關(guān)研究的3 年OS（31.37 ±11.7）%[22]相比，預(yù)后較好，為國內(nèi)＜3 歲MB 的治療提供了臨床依據(jù)。隨著研究深入，分子分型作為判斷MB預(yù)后的因素越來越重要，在今后的研究中需進(jìn)一步完善分子分型檢查并延長隨訪時間。