蔡淑英 黃燕茹 胡恕香 唐麗霞 彭桂蘭

廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院 1.兒童神經康復科；2.中心實驗室；3.新生兒科（福建廈門 361003）

過度驚嚇反應癥（hyperekplexia）是一種罕見的非癲癇性神經遺傳病，遺傳方式為常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。研究發(fā)現，過度驚嚇反應癥以抑制性甘氨酸能系統(tǒng)的3 個基因（GLRA 1，GLRB和SLC6A5）突變?yōu)橹鱗1]。散發(fā)性病例比家族性病例更普遍，其臨床特征為，從新生兒期開始的夸張的驚嚇反應和肌張力增高等，其中56%的病例出現呼吸暫停事件[2]。本文回顧分析1例由GLRA1基因突變所致的過度驚嚇反應癥的患兒臨床資料，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 臨床資料

患兒，男，2 個月29 天，因易驚，伴四肢過度用力2個月就診?；純河谏?天，因突然的外界刺激后出現過度驚嚇反應，全身僵硬，四肢肌張力增高。隨后就診于廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院新生兒科，行視頻腦電圖顯示睡眠期散發(fā)少量多灶性低波幅尖波；頭顱磁共振（MRI）示雙側蒼白球對稱性TI信號稍增高（考慮生理性改變），雙側大腦半球發(fā)育欠成熟。生化及血串聯質譜檢測未見明顯異常?？紤]新生兒驚厥，予苯巴比妥口服治療，劑量加至27 mg/d，癥狀仍無明顯緩解。后轉診至北京大學第一醫(yī)院，行視頻腦電圖示異常新生兒腦電圖，腦電成熟延遲（睡眠期稍多量交替圖形），雙側Rolandic區(qū)為主多灶性尖波發(fā)放；檢測中家長指認的發(fā)作事件未見發(fā)作期圖形（圖1）。予停苯巴比妥，改氯硝西泮口服，劑量從0.02 mg/(kg·d)逐漸增加0.05 mg/(kg·d)，患兒對突然的外界刺激出現的僵硬程度及頻次均減輕。

圖1 患兒發(fā)作期視頻腦電圖

患兒系G4P2，38+4周剖宮產，出生體質量4 270 g，母孕期無特殊，出生Apgar評分1分鐘、5分鐘和10分鐘均為9 分（均為膚色扣1 分）。家族史無特殊。入院體格檢查：神清，可逗笑，俯臥位抬頭＜45°，點鼻反射陽性（叩擊患兒鼻尖，患兒頭后仰），四肢肌張力增高，余查體未見明顯異常。入院后再次行視頻腦電圖檢查，期間經家屬同意，再予叩擊患兒鼻尖，誘發(fā)患兒頭后仰，同期的腦電圖不伴異常放電，均為肌電偽差（圖2）。Alberta 嬰兒運動量表（Alberta Infant Motor Scale，AIMS）檢查示：總分10分，百分位25%～50%（AIMS評估檢查將原始分數總分轉換為百分等級，并與年齡相匹配的同齡人的等級進行比較，第五百分位數以下的嬰兒被確定為運動發(fā)育不良[3]）。入院后繼續(xù)給予氯硝西泮口服，劑量0.05 mg/(kg·d)，并予小兒推拿等功能訓練。

圖2 叩擊患兒鼻尖時的腦電圖及肌電圖

為明確病因，經醫(yī)學倫理審核及家屬知情同意后，采集患兒及其父母外周靜脈血各5 mL，使用Agilent SureSelect Human All Exon V6芯片，illumina novaseq 6000平臺進行全外顯子組測序，獲取原始數據，進行基因序列的生物信息分析。根據測序結果，對患兒及其父母的血液樣本進行Sanger測序分析，進一步驗證GLRA 1基因變異。Sanger 測序分析由廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院中心實驗室完成，測序引物見表1。全外顯子測序結果顯示：患兒攜帶GLRA1基因雜合突變（NM_000171.3），第8號外顯子c.920A＞G雜合突變，該突變致第307 位氨基酸由酪氨酸變?yōu)榘腚装彼幔╬.Tyr307Cys），為錯義突變。進一步父母來源驗證顯示，其父母均未見該位點的突變，患兒GLRA1基因雜合突變?yōu)樾律蛔儯▓D3）。查閱知網、萬方、維普數據庫，以及人類在線孟德爾遺傳數據庫（OMIM）、ClinVar 數據庫、人類基因突變數據庫（HGMD）、千人基因組計劃等，均未見該位點突變的報道。根據美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（ACMG，American College of Medical Genetics and Genomics）序列變異解讀標準和指南[4]進行致病性判斷?；純篏LRA 1基因c.920 A＞G 變異為新發(fā)變異，變異位點位于關鍵功能區(qū)域（神經遞質門控立直通道跨膜結構域2），在ESP數據庫、千人數據庫、EXAC數據庫中正常對照人群未發(fā)現的變異，多種在線軟件預測該變異致病，且患兒的表型與hyperekplexia1相符，根據ACMG致病性評級為疑似致病性變異。

圖3 患兒及其父母GLRA1 基因Sanger 測序圖

表1 Sanger測序驗證GLRA1基因變異位點所在的DNA序列擴增和測序引物

患兒經氯硝西泮口服治療后，過度驚嚇癥狀明顯改善，對突然的外界刺激出現的僵硬程度及頻次均較前減輕，但叩擊鼻尖仍頭后仰，四肢的肌張力仍偏高。繼續(xù)予推拿的康復治療，改善肌張力，促進正常運動發(fā)育。

2 討論

過度驚嚇反應癥是一種罕見的神經遺傳病，主要臨床特征是從生后開始的對突然的觸覺、聽覺和視覺刺激產生過度夸張的反應，表現為全身緊張，身體僵硬等。在新生期有因攝食等觸覺刺激而誘發(fā)口咽運動的不協(xié)調，嚴重的有因呼吸暫停引起腦損傷和猝死等并發(fā)癥的危險[5]。在嬰兒期以后，患兒過度的驚嚇反應及身體僵硬常逐漸減輕或消失，有些也可持續(xù)存在，在年長兒中可表現為因驚嚇后出現反復摔倒，并持續(xù)至成年[6-8]。此外，過度驚嚇反應癥還可出現睡眠期周期性肢體運動、臍疝或腹股溝疝、先天性髖關節(jié)發(fā)育不良等表現[9]。對于過度驚嚇反應癥的診斷，可通過特征性的體征，即點鼻試驗（叩擊鼻尖，患兒出現屈肌痙攣）陽性得到證實[10]。本例患兒有此特征性表現。過度驚嚇反應癥發(fā)作期腦電圖不伴癲癇樣放電，本例患兒發(fā)作間期腦電圖為非特異性改變，誘發(fā)驚嚇反應時的同期腦電圖可見大量肌電偽差并遮蓋腦波。過度驚嚇反應癥其他的實驗室檢查、神經影像學檢查無異常。由于臨床醫(yī)師認識不足，患兒的過度驚嚇反應可能被誤診為全身性強直性癲癇[11]或新生兒破傷風，被錯誤地進行抗癲癇藥物治療。

過度驚嚇反應癥的遺傳方式為常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳，主要是因抑制性甘氨酸神經傳遞缺陷所致。甘氨酸受體是中樞神經系統(tǒng)中一種重要的抑制性受體，在脊髓中對神經-肌肉回路中的反饋控制機制中，分別在平衡運動神經元中放電以及在腦干中對呼吸節(jié)律產生重要作用[12-13]。甘氨酸受體是由3個α亞基和2個β亞基組成的跨膜五聚體離子通道，受體上α 或β 亞基的突變可引起氯離子通道開關異常，進而導致突觸抑制失效，表現出過度驚嚇反應[14]。

基因分析有助于確診過度驚嚇反應癥。目前報道有5個基因變異與過度驚嚇反應癥有關：編碼抑制性甘氨酸受體α 1 亞基（GLRA 1）、甘氨酸受體β 亞基（GLRB）及編碼突觸前鈉和氯依賴性甘氨酸轉運蛋白2（SLC6A5）等，其他罕見的基因變異有編碼甘氨酸能簇分子（GPHN）和編碼膠體雙素（ARHGEF9）[1]。不同的基因型，其臨床表現具有差異。文獻報道，具有SLC 6 A 5和GLRB基因變異的患兒，新生兒期即出現嚴重癥狀，呼吸暫停的可能性明顯更高[2,15]。超半數GLRB基因變異患兒出現言語遲緩、認知落后及學習困難等表現[16]。GLRA 1基因是引起過度驚嚇反應癥最常見的致病基因[17]。本例患兒全外顯子測序發(fā)現GLRA1基因雜合突變，表現為新生兒期起即出現突然的外界刺激后的過度驚嚇反應，全身僵硬，四肢肌張力增高?；純旱母改妇匆娫撐稽c的突變，為新生突變，符合常染色體顯性遺傳方式。該突變致第307 位氨基酸由酪氨酸變?yōu)榘腚装彼幔╬.Tyr 307 Cys），為錯義突變，目前國際上尚未見該突變的報道。

對于過度驚嚇反應癥的治療，首選藥物是氯硝西泮[18]。氯硝西泮為苯二氮卓類藥物，作用于甘氨酸門控的氯離子通道，加強中樞抑制性γ－氨基丁酸（GABA）與GABAα受體的結合，加速神經細胞內的氯離子內流，使細胞超極化，進而增強GABA 能神經元介導的突觸抑制，降低神經元的興奮性。在臨床上，氯硝西泮的劑量需根據患兒的病情和耐受情況進行調整，其劑量范圍為0.02～0.2 mg/(kg·d)[19]，病情穩(wěn)定后以較低劑量維持即可，但治療持續(xù)時間目前尚無定論。文獻報道，個別患兒經長期維持治療后停藥仍可復發(fā)[17]。應用氯硝西泮后，多數GLRB基因變異患兒的癥狀完全消失，或僅存在不同程度的過度驚嚇反應[16]。此外，其他抗癲癇藥物也有用于過度驚嚇反應癥的治療，如苯巴比妥、丙戊酸、卡馬西平等，但治療效果尚存在爭議[20-21]。本例患兒應用苯巴比妥治療癥狀無明顯緩解，后改用氯硝西泮治療，劑量逐漸增加至0.05 mg/(kg·d)時過度驚嚇反應改善，對突然的外界刺激出現的僵硬程度及頻次均較前減輕，但四肢的肌張力仍偏高，目前患兒仍在治療隨訪中。

過度驚嚇反應癥的預后一般較好，肢體僵硬約在3 歲時消退，但夸張的驚嚇仍然存在，導致頻繁跌倒，受傷和社交焦慮[15]。運動、智力發(fā)育往往正?；騼H輕度落后，多數患兒發(fā)育落后的程度可隨年齡增長而逐步恢復到正常水平[22]。本例患兒采用Alberta 嬰兒運動量表評估未提示運動發(fā)育異常。因過度驚嚇反應癥有新生兒和嬰兒呼吸暫停以及嬰兒猝死的風險，且易被誤診，故早期識別很重要。雖然大多數患兒對氯硝西泮有反應，但仍需密切隨訪。