劉 婷 謝永武 曾 萍 方建培

1.珠海市婦幼保健院（廣東珠海 519000）；2.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（廣東廣州 51000）；3.中山大學(xué)附屬孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科（廣東廣州 510000）

X連鎖凋亡抑制因子（X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP）缺陷又稱為X連鎖淋巴細(xì)胞增殖異常綜合征2型（X-linked lymphoproliferative syndrome type 2，XLP-2），因其具有XLP臨床特征，但卻未見SAP基因突變而得名。XIAP缺陷為一種罕見的X連鎖原發(fā)性免疫缺陷病，2006年首次報道[1]。據(jù)統(tǒng)計，XLP在男性人群的發(fā)病率約為百萬分之1～3[2,3]，XIAP缺陷僅占其中10%左右[2-4]。因XIAP缺陷臨床表現(xiàn)復(fù)雜且缺乏特異性，本例患兒歷時近9年方診斷明確，現(xiàn)回顧總結(jié)其臨床資料。

1 臨床資料

患兒，男，14歲，G1P1，足月剖宮產(chǎn)（母親初產(chǎn)年齡33 歲，無流產(chǎn)、死胎等病史，孕期無異常），出生體質(zhì)量3.25 kg。生后每次疫苗接種后均有發(fā)熱，均予輸液治療后退熱。2歲時首次因肺炎在當(dāng)?shù)刈≡?，常?guī)治療后痊愈。2～4歲每年患肺炎，無反復(fù)長程發(fā)熱表現(xiàn)，予常規(guī)抗感染治療后可好轉(zhuǎn)。有“青霉素、布洛芬”藥物過敏史，對魚、蛋過敏。5 歲時診斷為特異性皮炎，間斷有發(fā)作?；純河?歲5個月因反復(fù)高熱、皮疹、肝脾及淋巴結(jié)腫大住院，此后上述癥狀反復(fù)發(fā)作，至明確診斷前至多家醫(yī)院共住院11次。在11次住院中9次有發(fā)熱，其中3次為長程發(fā)熱（分別為5歲5個月、9歲、13歲），伴肝、脾、淋巴結(jié)腫大及出血性多形性皮疹（關(guān)節(jié)周圍紫癜樣皮疹為主），臨床診斷為“噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytie lymphohistiocytosis，HLH）”或“巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）”。首次診斷HLH時合并EB病毒感染（表1）；檢查示血清鐵蛋白17 740 ng/mL；EBV-DNA 1.51×104拷貝/mL；ALT 140 U/L，LDH 664 U/L，總膽固醇6.28 mmol/L，三酰甘油4.05 mmol/L；纖維蛋白原1.83 g/L；血常規(guī)白細(xì)胞2.3×109/L，血紅蛋白98 g/L，血小板99×109/L；多次活化淋巴細(xì)胞分類檢查均提示活化調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞、活化CD 8+T 淋巴細(xì)胞及活化NK細(xì)胞比例增高。兩次診斷為HLH均給予人免疫球蛋白沖擊、激素口服或沖擊治療及環(huán)孢素口服，病情均可緩解。12～13歲期間因腹痛、嘔吐住院3次。胃鏡檢查示食管多發(fā)性潰瘍，慢性淺表性胃炎伴膽汁反流，幽門螺旋桿菌陽性。結(jié)腸鏡檢查示慢性肛裂，混合痔，回腸末端多發(fā)潰瘍，直腸乙狀結(jié)腸炎。診斷為“潰瘍性結(jié)腸炎”。予潑尼松及柳氮磺吡啶口服治療至今。13歲8個月時復(fù)查結(jié)腸鏡未見異常。腸黏膜病理活檢示橫結(jié)腸及乙狀結(jié)腸黏膜輕度慢性炎癥。膠囊內(nèi)鏡檢查示胃炎，糜爛性小腸炎。12歲8個月時出現(xiàn)“單純皰疹”，予更昔洛韋靜滴、伐昔洛韋等口服治療約1個半月好轉(zhuǎn)。自5 歲5 個月起3 次因下呼吸道感染住院（2次急性支氣管肺炎，1 次急性支氣管炎），均需抗生素治療方可好轉(zhuǎn)。病程中曾出現(xiàn)鏈球菌感染、肺炎支原體感染等，反復(fù)多次查自身抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體等均未見異常。

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，家長知情同意，患兒9 歲8 個月時送檢HLH 相關(guān)基因檢查，采用PCR基因測序方法，檢測基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP、XIAP（6個外顯子）、SH2D1A、Rab27a、AF3B1、LYST、ITK，未發(fā)現(xiàn)與HLH基因相關(guān)突變。因患兒反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹，伴脾大及伴炎癥指標(biāo)增高，13 歲時再次行WES 001 全外顯子檢測，檢測到XIAP基因移碼突變，位于X染色體123022478-123022483，為1 個半合子突變，c.888_892 del，導(dǎo)致氨基酸改變p.K299Lfs*8，變異來自患兒母親，患兒父親無基因突變，見圖1?；純簻y序結(jié)果提示第18位堿基G缺失。該堿基缺失后蛋白肽鏈合成提前終止。結(jié)合患兒在病程中出現(xiàn)3次HLH樣表現(xiàn)（其中1次被診斷為MAS），近1 年半出現(xiàn)炎癥性腸病表現(xiàn)（潰瘍性結(jié)腸炎及糜爛性小腸炎），結(jié)合患兒嬰幼兒期接種疫苗有異常反應(yīng)，有反復(fù)呼吸道感染及機(jī)會性致病菌感染（單純皰疹病毒感染），確診為XIAP缺陷。

圖1 患兒及父母XIAP 基因測序圖

2 討論

在PubMed數(shù)據(jù)庫檢索2006年至2019年文獻(xiàn)，檢索詞為“X-linked inhibitor of apoptosis deficiency”或“XIAP”，同時檢索中文萬方、知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索詞為“XIAP缺陷”或“X連鎖凋亡抑制因子缺陷”或“噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥2 型”。其中病例報道26篇，10例以上患者的文獻(xiàn)報道共4篇[5-8]，個案報道8篇[9-16]，主要表現(xiàn)為炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD）2例、克羅恩病2例、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎1例、嬰兒極早期小腸結(jié)腸炎1例、朗格漢組織細(xì)胞增生癥合并HLH 1 例，全血細(xì)胞減少伴脾大1 例。有病例與本例患兒臨床表現(xiàn)有較多相似即反復(fù)發(fā)熱、EBV陰性、免疫球蛋白正常[14]。此外還有家系調(diào)查1篇[17]，女性患者1 例[18]，同卵雙胞胎報道1 例[19]。XIAP 缺陷患者主要臨床表現(xiàn)依次為HLH（61.3%）、脾腫大（61.3%）、IBD（33.3%）、低丙種球蛋白血癥（18.0%），不同臨床表現(xiàn)可同時出現(xiàn)或相繼發(fā)生。

XIAP基因又稱為BIRG 4基因，定位于Xq 25，編碼含有497個氨基酸殘基的XIAP 蛋白。正常情況下，XIAP 蛋白可通過直接抑制活化的caspases 3、7、9抑制效應(yīng)T 細(xì)胞的凋亡，從而使活化的效應(yīng)T 細(xì)胞得以擴(kuò)增和生存，清除被病原體感染的B 細(xì)胞[20]。XIAP在體內(nèi)所有的造血細(xì)胞均有表達(dá)，流式細(xì)胞術(shù)可在多種細(xì)胞上檢測到XIAP 蛋白表達(dá)，包括所有的造血細(xì)胞[21]。

表1 歷次EB病毒相關(guān)檢查及免疫學(xué)檢查結(jié)果

XIAP 缺陷的臨床表型主要有HLH、異常丙種球蛋白血癥、慢性出血性結(jié)腸炎或IBD、脾腫大、淋巴瘤等[22]。本例患兒首次表現(xiàn)為HLH相關(guān)表現(xiàn)時合并EB病毒感染，但其后多次復(fù)查均為陰性，未發(fā)現(xiàn)異常丙種球蛋白血癥。其發(fā)生HLH主要表現(xiàn)為反復(fù)高熱、皮疹及脾大，三系減低主要以粒細(xì)胞減低為主，無明顯低纖維蛋白原血癥，血清鐵蛋白均明顯增高。我國EB病毒感染相關(guān)的HLH 占病因分類的75%[23]。XLP 被認(rèn)為對于EB病毒感染相關(guān)的HLH具有遺傳易感染性，XLP-1幾乎都與其相關(guān)，但XIAP缺陷表現(xiàn)為HLH時合并EB病毒感染的發(fā)生率為30%～84%[24]。雖然EB病毒感染被認(rèn)為是XIAP缺陷患者發(fā)生HLH的潛在觸發(fā)點，但本例患兒僅1 次檢測發(fā)現(xiàn)EBV-DNA 計數(shù)增高。本例患兒反復(fù)發(fā)生HLH與報道的XIAP缺陷因慢性高炎癥因子的存在易發(fā)生復(fù)發(fā)性HLH有關(guān)，復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～83%[25-26]。XIAP缺陷主要與XLP-1鑒別，臨床表型最重要的鑒別點是目前基本無XLP-1 型患者并發(fā)IBD。有IBD 樣臨床表現(xiàn)的XIAP 缺陷目前僅在兒科男性患者或兒童期起病的男性患者中檢出[27]。本例患兒屬于晚發(fā)型IBD并累及結(jié)腸及小腸，與國內(nèi)報道IBD在兒童中的發(fā)病高峰為10～18歲相符，也符合美國的一項多中心研究，其數(shù)據(jù)提示兒童IBD平均診斷年齡為10.3 歲，48%的患兒在6～12 歲被診斷，37%在13～17歲被診斷[28]。XIAP缺陷致IBD樣臨床表現(xiàn)的確切機(jī)制尚未明確，可能是XIAP 通過NOD 2信號通路雙泛素化RIP2，從而募集和激活核轉(zhuǎn)錄因子κB和MAPK信號導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄合成相應(yīng)的細(xì)胞因子及趨化因子，最終引起固有免疫的應(yīng)答及炎癥細(xì)胞的聚集區(qū)控制感染[29]。

結(jié)合本例患兒特點，對于臨床反復(fù)肺炎或發(fā)生常人不易發(fā)生的感染，2 次及以上HLH（或MAS）但EB 病毒相關(guān)檢查陰性，以及淋巴細(xì)胞亞群分類有CD 8+T 淋巴細(xì)胞增高、B 淋巴細(xì)胞及NK 細(xì)胞顯著降低表現(xiàn)，尤其是合并IBD 表現(xiàn)時，需考慮到XIAP 缺陷可能以減少漏診或誤診。本例患兒檢測到的基因突變位于X 染色體NM_001167 的3 號外顯子移碼突變（888_892del，導(dǎo)致氨基酸改變p.K299Lfs*8），目前國內(nèi)外暫未見到相同基因突變報告，臨床以反復(fù)發(fā)生HLH及IBD為主要表現(xiàn)。對于男性患兒，有反復(fù)炎癥性疾病表現(xiàn)，盡早進(jìn)行全外顯子基因測序?qū)τ诿鞔_病因具有較大臨床意義。

XIAP缺陷的預(yù)后較差，目前已知的2006至2014年研究文獻(xiàn)中的100例患者中已有22例死亡[24,30-31]。臨床治療方案包括：抗病毒治療（阿昔洛韋、γ 干擾素、α 干擾素、靜脈注射用免疫球蛋白等），以HLH-94和HLH-2004方案為基礎(chǔ)的免疫抑制劑治療（依托泊苷、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素等）及異基因造血干細(xì)胞移植，唯一治愈方法為造血干細(xì)胞移植。本例患兒在病程中對激素、環(huán)孢素、柳氮磺吡啶等藥物反應(yīng)良好。國外追蹤19 例異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后的XIAP缺陷患者，隨訪最長時間4 年9 個月，存活7 例，死亡12 例，死因最多為感染及肺出血[30]。國內(nèi)報道21 例XLP中3例XIAP缺陷患者，僅1例行異基因造血干細(xì)胞移植[32]。近年來隨著對發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)XIAP缺陷患者存在慢性持續(xù)性高TNF-α和IL-18因子血癥，因此TNF-α或IL-18抑制劑可能成為該類患者潛在靶向治療藥物[31]。

隨著基因測序技術(shù)的進(jìn)步，臨床醫(yī)師應(yīng)該采取及時的檢查及治療手段改善病人預(yù)后，并能正確分析臨床表型及基因型的關(guān)系。期待該類疾病在臨床診療中能被更多醫(yī)師所認(rèn)知。