朱再富 范曉晨

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科（安徽合肥 230022）

川崎?。↘awasaki disease，KD）又稱黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，是一種病因不明的急性免疫性血管炎性疾病，好發(fā)于5 歲以下的兒童，易累及冠狀動(dòng)脈，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、動(dòng)脈瘤甚至心肌梗死等，已成為兒童后天獲得性心臟病的常見原因之一[1]。KD 臨床表現(xiàn)不典型，易被漏診或誤診，錯(cuò)過丙種球蛋白治療的最佳時(shí)機(jī)，可能增加冠狀動(dòng)脈損害（coronary arterial lesions，CAL）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）為貧血診斷和鑒別診斷的重要指標(biāo)之一。近年來研究表明，RDW與心血管疾病之間存在一定的相關(guān)性，高水平RDW 更易發(fā)生心力衰竭及冠心病等，RDW 水平對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展、嚴(yán)重程度及預(yù)后都有重要的參考價(jià)值[2]。本研究以185例初診KD患兒為研究對(duì)象，初步探討了KD患兒RDW水平的變化及臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014 年1 月至2019年5月住院治療的KD患兒為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤12歲；②初診KD 病例；③符合美國心臟協(xié)會(huì)KD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；④均為急性期入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)收集不全者；②入院時(shí)心臟超聲未見CAL，在治療過程中出現(xiàn)CAL者；③入院前已接受靜脈滴注丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和/或激素治療者；④合并心血管及血液系統(tǒng)疾病，如心力衰竭、冠心病、房顫、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、多發(fā)性骨髓瘤、非重型再生障礙性貧血、貧血性疾病等。入選KD 患兒均于治療前完成超聲心動(dòng)圖檢查，根據(jù)超聲心動(dòng)圖結(jié)果分為分為合并冠脈損傷組（CAL 組，24 例）和未合并冠脈損傷組（nCAL組，161例）。另收集同期于我院體檢的健康兒童50例作為對(duì)照組。對(duì)照組入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤12歲；②排除有心血管、血液及呼吸系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病者。

本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 KD 患兒于急性期（阿司匹林和IVIG治療前）、對(duì)照組兒童入組時(shí)取外周靜脈血2 mL，加入EDTA 抗凝管顛倒搖勻，立即檢測(cè)血常規(guī)。同時(shí)采集靜脈血3 mL置分離膠促凝管中分離血清檢測(cè)肝功能和C反應(yīng)蛋白（CRP）；2 mL加入枸櫞酸鈉抗凝管顛倒搖勻，檢測(cè)血沉（ESR）。

1.2.2 檢測(cè)方法 SYSMEX XE-2100（F5192）全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)RDW 等血常規(guī)指標(biāo)；Cobas 6000自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)生化指標(biāo)；魏氏法檢測(cè)血沉。具體步驟嚴(yán)格按照說明書操作。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查 KD 患兒均于治療前完成超聲心動(dòng)圖檢查，KD合并CAL診斷標(biāo)準(zhǔn)參照日本厚生省制定的標(biāo)準(zhǔn)[3]，包括測(cè)定左、右冠狀動(dòng)脈主干內(nèi)徑等。以任一支擴(kuò)張滿足下列其中一條標(biāo)準(zhǔn)即判定為CAL：①＜5 歲兒童血管內(nèi)徑＞3.0 mm 或≥5 歲兒童血管內(nèi)徑＞4.0 mm；或②局部血管內(nèi)徑≥鄰近血管內(nèi)徑的1.5 倍；或③冠狀動(dòng)脈瘤的管腔明顯不規(guī)則。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。兩正態(tài)分布連續(xù)變量間相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布變量間采用Spearman秩相關(guān)分析。同時(shí)，繪制受試者工作特征曲線（ROC），并計(jì)算曲線下面積（AUC），截?cái)帱c(diǎn)采用約登指數(shù)最高點(diǎn)，根據(jù)截?cái)帱c(diǎn)值計(jì)算RDW的靈敏度和特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

KD組患兒194例，剔除2例入院時(shí)無CAL，但治療過程中出現(xiàn)CAL者以及7例數(shù)據(jù)不全者，共185 例患兒納入分析。其中男113例、女72例，中位年齡2.0歲（范圍3.0個(gè)月～12.0歲）。健康對(duì)照組50例，男30例、女20例，中位年齡2.0歲（范圍4.0個(gè)月～9.0歲）。KD組與對(duì)照組間年齡及性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.79，χ2=0.01，P均＞0.05），具有可比性。

CAL組24例中男15 例、女9例，中位年齡2.0歲（范圍4.0 個(gè)月～8.0 歲）；nCAL 組161 例中男98 例、女63 例，中位年齡2.0 歲（范圍3.0 個(gè)月～12.0 歲）。CAL組與nCAL組間年齡及性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.07，χ2=0.02，P均＞0.05），具有可比性。

2.2 KD組治療前與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)比較

KD 組RDW、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、ESR、CRP及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平均高于對(duì)照組，白蛋白（ALB）水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

2.3 CAL組與nCAL組治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較

與nCAL組相比較，CAL組RDW、WBC、CRP水平顯著升高，熱程顯著延長(zhǎng)，ALB水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2。

2.4 多元logistic回歸分析KD合并CAL的危險(xiǎn)因素

將有無CAL作為因變量，RDW、WBC、CRP、ALB及熱程作為自變量進(jìn)行多元logistic回歸分析，結(jié)果表明，RDW、WBC和CRP水平增高、ALB水平降低以及熱程延長(zhǎng)是CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表1 KD組治療前與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)比較

表2 CAL組與nCAL組治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.5 KD患兒WBC、CRP、ALB水平與RDW相關(guān)性分析

對(duì)KD 組WBC、CRP、ALB 與RDW 進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，RDW 與WBC（r=0.233，P=0.002）、CRP（r=0.163，P=0.029）水平呈正相關(guān)，與ALB（r=－0.185，P=0.014）水平呈負(fù)相關(guān)。

2.6 急性期RDW預(yù)測(cè)KD患兒合并CAL的效能

ROC 曲線分析指出，在KD 患兒應(yīng)用IVIG 治療之前，RDW預(yù)測(cè)CAL的最佳切割值為13.35%，其靈敏度為87.5%，特異度68.3%，AUC 為0.827（95%CI:0.749～0.905，P＜0.001）。見圖1。

圖1 RDW 預(yù)測(cè)KD 患兒合并CAL 的ROC 曲線

3 討論

免疫系統(tǒng)的高度活化和免疫性血管炎為KD的基本病理特征。目前KD的主要治療方法是應(yīng)用IVIG聯(lián)合阿司匹林，因其能發(fā)揮抗體抑制作用，使內(nèi)皮細(xì)胞抑制狀態(tài)得到解除，切斷受體之間的免疫作用，從而減少血管的損傷[4]。未經(jīng)及時(shí)治療的KD患兒約25%出現(xiàn)CAL，在發(fā)病10天內(nèi)接受IVIG治療的患兒并發(fā)CAL 的比例將下降至4%[1]。另外約有10%～20%的KD患兒IVIG治療無效，使CAL的發(fā)生率增加[5]。

表3 KD合并CAL危險(xiǎn)因素的多元logistic回歸分析

RDW 是一項(xiàng)衡量外周血紅細(xì)胞體積變異性的指標(biāo)，能夠反映外周血中紅細(xì)胞體積的離散程度，正常參考范圍是11.5%～14.5%。紅細(xì)胞的大小變化在不同疾病中表現(xiàn)不一致，低于參考值水平的RDW 通常不具備臨床意義，高于參考值水平則反映了紅細(xì)胞間體積的差異較大[2,6]。研究表明，骨髓造血功能、促紅細(xì)胞生成素生成的速度及鐵代謝的速度受到炎癥因子的影響，使得紅細(xì)胞的成熟也受到抑制，許多不成熟的紅細(xì)胞釋放進(jìn)入血液，因此外周血中紅細(xì)胞體積變異程度增加，導(dǎo)致血液中RDW 數(shù)值增高[7]。RDW檢測(cè)在血液系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用價(jià)值一直被關(guān)注。近年國內(nèi)外研究顯示，RDW還和肝腎疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、某些腫瘤及自身免疫性疾病等都有一定的相關(guān)性，對(duì)疾病的進(jìn)展、嚴(yán)重程度及預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)和評(píng)估價(jià)值[2,6]。Felker等[8]于2007年首次報(bào)道RDW 是預(yù)測(cè)心力衰竭發(fā)生的重要指標(biāo)之一。后來更多研究發(fā)現(xiàn)RDW與高血壓、房顫、冠狀動(dòng)脈等疾病都有密切關(guān)系，高水平RDW 患者有更高的發(fā)病率與死亡率[9]，具體機(jī)制尚不清楚，目前推測(cè)其與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及神經(jīng)體液因素有關(guān)。

本研究顯示，KD患兒治療前RDW水平高于對(duì)照組，且CAL 組較nCAL 組顯著增高，其機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)；且RDW 與WBC、CRP 水平呈正相關(guān)，與ALB 水平成呈相關(guān)；當(dāng)RDW ≥13.35%時(shí)其診斷KD的靈敏度為87.5%、特異度為68.3%。提示RDW水平變化可作為早期預(yù)測(cè)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的重要指標(biāo)之一。有研究報(bào)道發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)是CAL 的危險(xiǎn)因素[10]，與本研究結(jié)果一致，原因可能是熱程越長(zhǎng)，患兒體內(nèi)炎癥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，更易導(dǎo)致CAL。也有文獻(xiàn)指出，KD患兒男性多于女性，且男性合并CAL是女性的2倍[11]。另有研究報(bào)道ESR明顯增高為CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。這與本研究結(jié)果不一致，考慮可能是本研究樣本量過少所致。

有研究發(fā)現(xiàn)IVIG非敏感性KD患兒較IVIG敏感者具有較高的CAL 發(fā)生率[13]。本研究由于受樣本量限制，對(duì)RDW水平與KD患兒IVIG治療敏感性關(guān)系，以及RDW 水平與KD 患兒冠狀動(dòng)脈受損嚴(yán)重程度的關(guān)系等均未做相關(guān)分析，有待下一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更為深入的研究。