李冠 羅偉軍

[摘要] 目的 探討苯溴馬隆聯(lián)合小劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)患者的效果及安全性分析。 方法 選取2016年3月～2019年3月在廣東省惠州市第三人民醫(yī)院就診的90例痛風(fēng)患者并采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（45例）和研究組（45例）。對(duì)照組予以常規(guī)治療聯(lián)合苯溴馬隆，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用小劑量秋水仙堿維持治療。觀察兩組臨床有效率;比較兩組治療前后視覺模擬評(píng)分（VAS）;檢測(cè)兩組治療前后尿酸、紅細(xì)胞沉降率、肌酐水平及血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、淀粉樣蛋白（SAA）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平;統(tǒng)計(jì)兩組治療期間急性發(fā)作次數(shù)以及胃腸道不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 研究組總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）;兩組治療后VAS評(píng)分均降低，研究組低于對(duì)照組（P < 0.05）;研究組治療期間疼痛發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組（P < 0.05）;兩組治療后尿酸水平、紅細(xì)胞沉降率及血清ET-1、SAA、hs-CRP水平均降低，血清NO水平均升高，且研究組尿酸水平、紅細(xì)胞沉降率及血清ET-1、SAA、hs-CRP水平均低于對(duì)照組，血清NO水平高于對(duì)照組（P < 0.05）;治療后研究組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。 結(jié)論 苯溴馬隆聯(lián)合小劑量秋水仙堿能夠提高痛風(fēng)患者臨床有效率，改善疼痛癥狀和血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)，減少急性發(fā)作次數(shù)，同時(shí)降低血尿酸水平，減輕胃腸道不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 秋水仙堿;痛風(fēng);苯溴馬隆;不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R589.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（a）-0014-04

[Abstract] Objective To investigate the effect and safety analysis of Benzbromarone combined with low dose of Colchicine in the treatment of gout. Methods A total of 90 gout patients in Huizhou Third People′s Hospital of Guangdong Province from March 2016 to March 2019 were divided into control group （45 cases） and research group （45 cases） by random number table method. The control group was given routine treatment combined with Benzbromarone， while the research group was given low dose? of Colchicine maintenance treatment on the basis of the control group. The clinical efficiency of the two groups was observed， and the visual analogue scale （VAS） scores of the two groups were compared before and after treatment. The levels of uric acid， erythrocyte sedimentation rate， creatinine， serum nitric oxide （NO）， endothelin-1 （ET-1）， amyloid protein （SAA） and high sensitive C-reactive protein （hs-CRP） were measured before and after treatment. The number of acute episodes and adverse reactions of gastrointestinal tract in the two groups were counted. Results The total effective rate of the research group was higher than that of the control group （P < 0.05）. After treatment， the VAS scores of the two groups were decreased， and the research group was lower than that of the control group （P < 0.05）. The number of pain episodes in the research group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of uric acid， erythrocyte sedimentation rate and serum ET-1， SAA， hs-CRP were decreased， and the level of serum NO was increased. The level of uric acid， erythrocyte sedimentation rate and serum ET-1， SAA， hs-CRP in the research group were lower than those in the control group， and the level of serum NO was higher than that in the control group （P < 0.05）. The incidence of gastrointestinal adverse reactions in the research group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）.? Conclusion Benzbromarone combined with low dose of Colchicine can improve the clinical efficacy of gout patients， improve pain symptoms and vascular endothelial function， inhibit inflammatory response， decrease the number of acute episodes， and reduce the level of serum uric acid， and alleviate gastrointestinal adverse reactions.

[Key words] Colchicine; Gout; Benzbromarone; Adverse reactions

痛風(fēng)是一種臨床常見病，其發(fā)病主要是由于體內(nèi)的嘌呤代謝紊亂以及尿酸排泄障礙引起尿酸增高，尿酸沉積在關(guān)節(jié)處引起晶體性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)石[1]?；颊吲R床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅腫疼痛或關(guān)節(jié)畸形，部分患者可合并有皮膚瘙癢等癥狀，使痛風(fēng)患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。目前，苯溴馬隆是臨床上治療痛風(fēng)的常用藥物，其通過抑制尿酸重吸收來促進(jìn)尿酸的排泄從而發(fā)揮效果，然而對(duì)部分患者的療效并不理想[2]。秋水仙堿或非甾體類抗炎藥是痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)的常用抗炎止痛藥物，對(duì)部分疼痛仍然難以緩解的患者加用糖皮質(zhì)激素即可，然而大劑量的秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等藥物均有較大的副作用，限制了在臨床上的廣泛應(yīng)用[3]。近年來有研究顯示，小劑量秋水仙堿對(duì)于痛風(fēng)患者有明確的效果，還能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。然而目前對(duì)小劑量秋水仙堿聯(lián)合苯溴馬隆治療痛風(fēng)方面的研究較少。本研究使用苯溴馬隆聯(lián)合小劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)患者，觀察其治療效果，以期為痛風(fēng)患者的優(yōu)化治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)廣東省惠州市第三人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，選取2016年3月～2019年3月在我院就診的90例痛風(fēng)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查符合痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②就診時(shí)存在不同程度的疼痛、畸形或活動(dòng)障礙;③同意本研究方案并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎功能嚴(yán)重異常者;②合并泌尿系統(tǒng)結(jié)石;③合并腫瘤、血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者;④妊娠期或哺乳期婦女;⑤近期有活動(dòng)性胃腸道疾者;⑥合并精神疾患，不能有效溝通者;⑦對(duì)本研究相關(guān)藥物過敏者;⑧1個(gè)月內(nèi)接受過系統(tǒng)治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為對(duì)照組（45例）和研究組（45例），其中對(duì)照組男26例，女19例;年齡30～65歲，平均（45.52±6.04）歲;病程（6.74±1.43）個(gè)月;受累關(guān)節(jié)（2.12±0.34）個(gè)。研究組男28例，女17例;年齡30～63歲;平均（47.08±6.17）歲;病程（7.01±1.52）個(gè)月;受累關(guān)節(jié)（2.07±0.45）個(gè)。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組予以生活指導(dǎo)、常規(guī)對(duì)癥治療以及護(hù)理，首診時(shí)予以洛索洛芬鈉片[第一三共制藥（上海）有限公司，60 mg×20片，批號(hào)：20160107]60 mg+秋水仙堿（昆藥集團(tuán)股份有限公司，0.5 mg×20片，批號(hào)：20151117）0.5 mg+碳酸氫鈉片（上海安丁生物藥業(yè)有限公司，0.5 g×100片，批號(hào)：20151024）0.5 g，每天3次，連續(xù)服用3 d，3 d后維持方案：口服碳酸氫鈉片0.5 g+苯溴馬隆片（德國Excella GmbH，50 mg×10片，批號(hào)：20160211）50 mg，每天1次，連續(xù)使用2周。出現(xiàn)急性發(fā)作時(shí)臨時(shí)加服洛索洛芬鈉片60 mg+秋水仙堿0.5 mg，每天3次，服用1 d[6]。

研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用口服秋水仙堿0.5 mg，每天2次，其余用藥方案同對(duì)照組，若患者出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)則予以停藥24 h后重新加用。

1.3 臨床效果判定

觀察兩組臨床效果，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]，治愈：疼痛癥狀消失，關(guān)節(jié)腫脹大部消減，血尿酸正常;好轉(zhuǎn)：關(guān)節(jié)腫脹較前消退，疼痛較前緩解，血尿酸有所下降;無效：癥狀以及血尿酸無明顯變化甚至加重。有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

視覺模擬評(píng)分（VAS）與急性發(fā)作次數(shù)。分別于治療前后使用VAS[8]評(píng)價(jià)兩組關(guān)節(jié)疼痛程度，統(tǒng)計(jì)患者治療期間疼痛急性發(fā)作的次數(shù)。VAS是在紙上畫一條長10 cm的橫線，橫線左端為0，表示無痛;橫線右端為10，表示難以忍受的劇痛;患者根據(jù)自己疼痛感受在橫線上標(biāo)記，記錄評(píng)分，總分10分，評(píng)分越高表示疼痛越嚴(yán)重。

血液檢驗(yàn)指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)及炎性反應(yīng)因子：分別于治療前后抽取清晨空腹外周靜脈血置于采血管，常溫下1000 r/min離心10 min，離心機(jī)半徑15 cm。使用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）測(cè)定患者血尿酸、血肌酐水平，檢測(cè)患者紅細(xì)胞沉降率;采用雙抗夾心酶聯(lián)反應(yīng)（ELISA）檢測(cè)試劑盒（上海恒遠(yuǎn)生化試劑有限公司，批號(hào)：20150926、20160119、20151207）測(cè)定患者血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、淀粉樣蛋白（SAA）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。

胃腸道不良反應(yīng)：觀察兩組患者治療期間出現(xiàn)的胃腸道不良反應(yīng)情況，包括惡心嘔吐、腹瀉、腹痛腹脹。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較

研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組VAS評(píng)分與急性發(fā)作次數(shù)比較

治療前兩組VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后VAS評(píng)分均較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;研究組治療期間急性發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組血液檢驗(yàn)指標(biāo)比較

治療前兩組尿酸、紅細(xì)胞沉降率和肌酐差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后尿酸、紅細(xì)胞沉降率均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P < 0.05）;兩組治療后與治療前肌酐比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 兩組血管內(nèi)皮功能和炎性反應(yīng)因子比較

治療后兩組血清NO水平均較治療前升高，血清ET-1、SAA及hs-CRP水平均較治療前降低，且研究組血清NO水平高于對(duì)照組，血清ET-1、SAA及hs-CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。2.5 兩組胃腸道不良反應(yīng)情況比較

對(duì)照組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高于研究組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

尿酸鹽結(jié)晶沉積到滑膜上被白細(xì)胞吞噬，釋放大量炎癥介質(zhì)后，會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等癥狀，這在臨床上稱為痛風(fēng)[9-10]。隨著社會(huì)環(huán)境和生活習(xí)慣的改變，目前痛風(fēng)的發(fā)病率逐年增高，同時(shí)更加趨于年輕化[11-15]。目前，臨床上治療痛風(fēng)多采用抗炎止痛藥物，能夠迅速緩解癥狀，然而效果并不理想，還會(huì)引發(fā)多種不良反應(yīng)。苯溴馬隆是一種促進(jìn)尿酸排泄的藥物，主要通過抑制近曲小管尿酸鹽-陰離子交換，減少腎小管對(duì)尿酸的重吸收來達(dá)到增加尿酸排泄的作用，近年來在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，然而不良反應(yīng)較多[3]。秋水仙堿是傳統(tǒng)的抗痛風(fēng)藥物，對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作的關(guān)節(jié)紅腫疼痛具有緩解作用，其主要是通過結(jié)合中性粒細(xì)胞的微管亞單位，抑制中性粒細(xì)胞的聚集、黏附等作用，同時(shí)抑制磷酸酯酶A，減少前列腺素和白三烯的釋放[16-18]。但秋水仙堿的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，超量使用容易引起腹瀉、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生[19]。本研究探討小劑量秋水仙堿聯(lián)合苯溴馬隆在治療痛風(fēng)中的效果，以期為臨床治療痛風(fēng)提供新的指導(dǎo)思路。

本研究中研究組臨床有效率顯著高于對(duì)照組，此外，研究組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，疼痛發(fā)生次數(shù)少于對(duì)照組（P < 0.05），由此可見，與對(duì)照組比較，研究組在聯(lián)合、小劑量秋水仙堿后能夠進(jìn)一步緩解關(guān)節(jié)疼痛的癥狀，提高患者的臨床有效率。究其原因，研究組使用小劑量的秋水仙堿維持治療，能夠達(dá)到長期維持抗炎作用，減輕炎性反應(yīng)，而聯(lián)合使用苯溴馬隆后，在緩解癥狀的同時(shí)還能促進(jìn)尿酸排泄，最終減少疼痛程度和發(fā)作的次數(shù)，聯(lián)合治療效果更佳[20-22]。本研究結(jié)果顯示，研究組血尿酸水平和紅細(xì)胞沉降率低于對(duì)照組（P < 0.05），提示小劑量秋水仙堿聯(lián)合苯溴馬隆能夠更好地降尿酸。可能的原因?yàn)椋貉蛩岬乃匠伺c生成排泄相關(guān)之外，作為炎性反應(yīng)的重要機(jī)制之一，中性白細(xì)胞的黏附、趨化以及吞噬作用與患者體內(nèi)尿酸所致的炎性反應(yīng)存在著相互影響的關(guān)系[9];而苯溴馬隆促進(jìn)尿酸的排泄，加上小劑量秋水仙堿抑制局部的炎性反應(yīng)，打破了炎性反應(yīng)與尿酸之間的級(jí)聯(lián)反應(yīng)關(guān)系，兩者聯(lián)合使用能夠更好地降低尿酸水平和紅細(xì)胞沉降率[23]。而兩組患者的血肌酐水平變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種藥物對(duì)腎功能無明顯的影響。

研究顯示，痛風(fēng)患者由于尿酸鹽結(jié)晶在滑膜上的沉積，會(huì)引發(fā)白細(xì)胞和吞噬細(xì)胞來吞噬尿酸鹽結(jié)晶，從而導(dǎo)致組胺、激肽等的釋放，引發(fā)血管內(nèi)皮的損傷，炎性因子的大量釋放。ET-1和NO是兩種常見的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，ET-1是內(nèi)源性縮血管因子，能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖，NO有抑制血管平滑肌細(xì)胞增生、擴(kuò)張血管等作用。SAA和hs-CRP是兩種常見的炎性反應(yīng)敏感指標(biāo)，在炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)，兩者血清水平均明顯升高。本研究結(jié)果顯示，研究組血清ET-1、SAA、hs-CRP水平均低于對(duì)照組，血清NO水平高于對(duì)照組（P < 0.05）。提示苯溴馬隆聯(lián)合小劑量秋水仙堿能夠改善血管內(nèi)皮功能指標(biāo)和炎性反應(yīng)因子水平。這進(jìn)一步驗(yàn)證了苯溴馬隆聯(lián)合小劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)有明確的效果，反映出血管內(nèi)皮功能指標(biāo)和炎性反應(yīng)因子水平的改善。本研究中研究組使用小劑量的秋水仙堿維持，而胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P < 0.05）?？赡艿脑蚴切┝壳锼蓧A維持治療可能減少患者的急性發(fā)作次數(shù)，即減少了急性發(fā)作時(shí)使用較大劑量的秋水仙堿和非甾體類抗炎藥的次數(shù)，從而避免了對(duì)胃腸的傷害。蒙龍等[24]的研究同樣證實(shí)小劑量秋水仙堿能夠降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，苯溴馬隆聯(lián)合小劑量秋水仙堿能夠提高痛風(fēng)患者的臨床有效率，改善疼痛癥狀和血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)，減少疼痛發(fā)作次數(shù)，同時(shí)降低血尿酸水平，減輕胃腸道不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2019-10-23? 本文編輯：劉永巧）