趙 健 高堅(jiān)榮

陜西省西安市第四醫(yī)院(710004)

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見惡性難治性腫瘤，早期患者常因癥狀不典型被誤診而延誤病情，盡早有效篩查和診治是提高患者術(shù)后5年生存率的關(guān)鍵[1]。糖類抗原199(CA199)是新型腫瘤標(biāo)志物[2]。在子宮內(nèi)膜癌及卵巢上皮性腫瘤中有一定表達(dá)，目前已有研究證實(shí)CA199也是子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)志分子物[3-4]，但與腫瘤惡性程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系尚不明確。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)能增強(qiáng)血管通透性，促進(jìn)細(xì)胞移行和抑制凋亡，在調(diào)節(jié)血管發(fā)生中發(fā)揮重要作用[5]。人附睪分泌蛋白4(HE4)可作為卵巢癌標(biāo)志物[6]，但在子宮內(nèi)膜癌中未得到證實(shí)。因此，本研究通過檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者血清中CA199、VEGF、HE4表達(dá)水平，探討其對(duì)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年2月—2019年3月在本院接受治療的子宮內(nèi)膜癌患者94例作為內(nèi)膜癌組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為子宮內(nèi)膜癌；②就診前未行手術(shù)、放射、化療或激素治療；③腫瘤為原發(fā)；④臨床資料完整，患者積極配合。同期本院確診的子宮內(nèi)膜增生患者90例為內(nèi)膜增生組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查診斷為子宮內(nèi)膜增生；②無急、慢性炎癥性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、腦、腎等重要器官功能障礙；②凝血系統(tǒng)障礙，有出血疾病者；③卵巢、輸卵管及盆腔其他器官腫瘤病史。所有對(duì)象者均自愿簽署知情同意書，本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 血清中CA199、VEGF、HE4測(cè)定

均于清晨采集納入對(duì)象的空腹靜脈血抗凝離心，取上清置-20℃?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中VEGF、HE4水平，人HE4 試劑盒(EH0365)購(gòu)自武漢菲恩生物科技有限公司；人VEGF試劑盒(EHVEGF)購(gòu)自北京泰澤瑞達(dá)科技有限公司。血清CA199采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀(購(gòu)自美國(guó)雅培公司)測(cè)定，試劑盒購(gòu)自美國(guó)雅培公司。上述檢測(cè)均嚴(yán)格按照試劑盒說明書由檢驗(yàn)科專業(yè)人員進(jìn)行操作，室內(nèi)質(zhì)控合格。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

內(nèi)膜癌組年齡(50.5±17.1)歲，其中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移36例，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移58例，所有病例經(jīng)術(shù)后病理檢查確診。手術(shù)分期[7]為Ⅰ期15例、Ⅱ期34例、Ⅲ期26例、Ⅳ期19例。內(nèi)膜增生組年齡(54.2±10.6)歲。兩組年齡無差異(P>0.05)。

2.2 兩組血清CA199、VEGF、HE4水平

內(nèi)膜癌組血清中CA199、VEGF、HE4表達(dá)水平均高于內(nèi)膜增生組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清中CA199、VEGF、HE4水平比較

2.3 內(nèi)膜癌組血清CA199、VEGF、HE4水平與臨床病理特征

將內(nèi)膜癌組血清CA199、VEGF、HE4表達(dá)水平以其平均值分為兩組，高于平均值者為高表達(dá)，低于平均值者為低表達(dá)。內(nèi)膜癌組血清中CA199、VEGF、HE4表達(dá)水平與患者年齡無差異(P>0.05)，與TNM分期、分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有差異(P<0.05)。見表2。

表2 內(nèi)膜癌組血清CA199、VEGF、HE4表達(dá)水平與臨床特征關(guān)系[例(%)]

2.4 內(nèi)膜癌組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血清CA199、VEGF、HE4表達(dá)

子宮內(nèi)膜癌患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者血清CA199、VEGF、HE4水平均高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移者(P<0.05)。見表3。

表3 子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血清指標(biāo)水平比較

2.5 血清CA199、VEGF、HE4表達(dá)診斷子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，CA199診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積為0.678(95%CI：0.569～0.788)，截?cái)嘀禐?6.939，敏感度為66.7%，特異性為70.7%；VEGF診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積為0.739(95%CI：0.634～0.844)，截?cái)嘀禐?87.002 ng/L，敏感度為66.7%，特異性為79.3%；HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積為0.728(95%CI：0.626～0.831)，截?cái)嘀禐?2.805 pmol/L，敏感度為58.3%，特異性為79.3%；CA199、VEGF、HE4聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積為0.800(95%CI：0.710～0.890)，敏感度為86.1%，特異性為63.8%。見圖1(封三)。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤，以不規(guī)則陰道流血、陰道排液等為主要臨床表現(xiàn)，屬于抑癌基因失活、癌基因突變以及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常的結(jié)果，肥胖、糖尿病、高血壓是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌致病的高危因素[8]。目前我國(guó)尚缺乏子宮內(nèi)膜癌篩查及早期診斷的相關(guān)策略，因此早期診斷對(duì)減少患者痛苦，減輕家庭負(fù)擔(dān)及社會(huì)負(fù)擔(dān)有重要意義。

CA199是細(xì)胞膜表面的一種糖類抗原，常用于診斷與鑒別消化道腫瘤，且被認(rèn)為是胰腺癌中最具有靈敏度及特異度的腫瘤標(biāo)志物。近年來關(guān)于CA199在婦科腫瘤中的研究報(bào)道日益增加。Shen A研究認(rèn)為[9]，CA199在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組，且與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[10]，CA199在健康對(duì)照組、子宮內(nèi)膜良性病變組及子宮內(nèi)膜癌組中水平呈逐漸上升趨勢(shì)，認(rèn)為CA199不僅與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，且在鑒別子宮內(nèi)膜良惡性疾病中也有很好價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)膜癌組患者血清CA199表達(dá)水平高于內(nèi)膜增生組，且內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清水平高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者，說明CA199不僅在鑒別子宮內(nèi)膜良惡性病變中有一定價(jià)值，在鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面也有一定作用。有研究顯示[3]，CA199在非典型子宮內(nèi)膜增生組表達(dá)量為9.99±7.54 U/ml，而在非典型子宮內(nèi)膜增生疑似進(jìn)展至子宮內(nèi)膜癌組呈51.49±109.08 U/ml，可見子宮內(nèi)膜發(fā)生惡變時(shí)其水平會(huì)呈現(xiàn)異常升高現(xiàn)象。但本研究中，CA199診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積為0.678，截?cái)嘀禐?6.939，敏感度為66.7%，特異性為70.7%，提示當(dāng)血清CA199表達(dá)高于36.939時(shí)，子宮內(nèi)膜癌患者可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，單獨(dú)應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的診斷中其敏感度較低，需聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物，有效提高其診斷效能。

VEGF是腫瘤血管生成的主要調(diào)節(jié)因子，與其受體結(jié)合可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及血管通透性升高，特異地促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖及遷移，對(duì)腫瘤新生血管生成起關(guān)鍵作用，這一作用促進(jìn)癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)而轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處[11]。李美艷[12]認(rèn)為VEGF高表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌形成密切相關(guān)，VEGF陽性表達(dá)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。Saarelainen等[13]發(fā)現(xiàn)血清VEGF濃度與子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移、分期有關(guān)，VEGF可代表腫瘤血管生成的高活性。本研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在子宮內(nèi)膜癌患者血清中表達(dá)升高。提示VEGF參與了子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展，其高表達(dá)可能通過提高血管通透性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移，從而加速腫瘤發(fā)展和擴(kuò)散，最終導(dǎo)致患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)程加快。ROC結(jié)果顯示，VEGF預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積為0.739，截?cái)嘀禐?87.002 ng/L，敏感度為66.7%，特異性為79.3%，提示VEGF作為子宮內(nèi)膜癌的預(yù)測(cè)指標(biāo)尚有一定可行性，當(dāng)血清VEGF表達(dá)高于287.002 ng/L時(shí)，需臨床嚴(yán)密觀察患者病情。

HE4主要分布于生殖系統(tǒng)上皮，如男性附睪、曲細(xì)精管、輸精管上皮以及女性輸卵管、子宮內(nèi)膜上皮[14]。研究報(bào)道，子宮內(nèi)膜癌患者血清中HE4水平高于健康絕經(jīng)后女性，肌層浸潤(rùn)<50%的I期子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4值低于肌層浸潤(rùn)> 50%患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者HE4水平升高，認(rèn)為HE4是檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者的靈敏血清標(biāo)志物[15]。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)膜癌組血清HE4表達(dá)水平高于內(nèi)膜增生組，推測(cè)HE4可能參與子宮內(nèi)膜癌發(fā)展，但與子宮內(nèi)膜癌分期、轉(zhuǎn)移等病理特征關(guān)系尚不清楚。HE4預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積為0.728，截?cái)嘀禐?2.805 pmol/L，敏感度為58.3%，特異性為79.3%，提示血清HE4高于52.805 pmol/L時(shí)患者可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但需聯(lián)合其他有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者血清中CA199、VEGF、HE4表達(dá)水平與年齡無關(guān)，與TNM分期、分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有關(guān)。按照淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移分組后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199、VEGF、HE4水平均高于未轉(zhuǎn)移患者，推測(cè)CA199、VEGF、HE4表達(dá)升高，使腫瘤內(nèi)血管增殖、擴(kuò)張，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程。分析CA199、VEGF、HE4預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌時(shí)，單獨(dú)預(yù)測(cè)價(jià)值均不太理想，聯(lián)合檢測(cè)后敏感度、特異性均提高，提示CA199、VEGF、HE4聯(lián)合預(yù)測(cè)可提高對(duì)子宮內(nèi)膜癌陽性檢出率，敏感度更高。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清CA199、VEGF、HE4呈高表達(dá)，3者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均具有一定診斷價(jià)值。雖然本研究結(jié)果表明3者可能共同參與了子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，但具體作用機(jī)制仍需深入研究。本研究存在一定缺陷，如樣本數(shù)過小，后期將通過多中心進(jìn)行研究。