許智勇，馬愛民

（1.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院，湖北 武漢 430070；2.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院，湖北 武漢 430070）

伴隨人類基因組計劃的成功實施，基因組學(xué)、生物信息學(xué)等學(xué)科發(fā)展迅猛，引發(fā)了生命科學(xué)領(lǐng)域的革命性變革，促進(jìn)了不同學(xué)科交叉融合發(fā)展?；蚪M學(xué)在營養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，產(chǎn)生了營養(yǎng)基因組學(xué)這一新的學(xué)科領(lǐng)域，營養(yǎng)學(xué)研究由傳統(tǒng)的分析營養(yǎng)素對單個基因表達(dá)及其作用，逐漸轉(zhuǎn)向研究基因組及其表達(dá)產(chǎn)物在代謝調(diào)節(jié)中的作用[1-2]。1999年，Dellapenna[3]在Science最早提出了“營養(yǎng)基因組學(xué)（nutritional genomics）”的概念，用于描述植物生物化學(xué)、基因組學(xué)和人類營養(yǎng)方面的研究工作。2002年2月和2003年11月，學(xué)術(shù)界于荷蘭先后舉行了第1屆和第2屆國際營養(yǎng)基因組學(xué)大會，根據(jù)上述會議達(dá)成的共識，將“營養(yǎng)基因組學(xué)”定義為研究營養(yǎng)素和植物化學(xué)物質(zhì)對機體基因轉(zhuǎn)錄、翻譯表達(dá)及代謝機理的科學(xué)。經(jīng)過不斷發(fā)展，營養(yǎng)基因組學(xué)從研究植物逐漸擴(kuò)展到動物及人類，從分子水平與群體水平兩個層面研究膳食營養(yǎng)與基因的互作及其對人體健康的影響，進(jìn)而建立基于個體基因組結(jié)構(gòu)特征的膳食干預(yù)措施和營養(yǎng)保健辦法，達(dá)到個性化營養(yǎng)的目的[4-11]，業(yè)已成為現(xiàn)代營養(yǎng)學(xué)和食品科學(xué)的研究熱點之一。

文獻(xiàn)計量學(xué)是基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)特征，采用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)方法來研究文獻(xiàn)分布結(jié)構(gòu)、數(shù)量關(guān)系及其變化規(guī)律，從而評價和預(yù)測科學(xué)技術(shù)的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢[12-14]，已廣泛應(yīng)用于各研究領(lǐng)域。有關(guān)營養(yǎng)學(xué)、基因組學(xué)的研究文獻(xiàn)計量分析，已有相關(guān)報道。如，趙楠等[15]基于Web of Science數(shù)據(jù)庫，對1962年—2010年全球以藥物基因組學(xué)或藥物遺傳學(xué)為主題的SCI收錄文獻(xiàn)進(jìn)行計量分析；鐘萍等[16]利用中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，分析中國在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域基因組學(xué)10 年（1995年—2005年）來的研究狀況；李楠[17]對1995年—2014年世界范圍以水稻基因組學(xué)為主題的SCI收錄文獻(xiàn)進(jìn)行計量分析；趙春合等[18]基于Web of Science核心合集及CNKI數(shù)據(jù)庫，對1985年—2016年國內(nèi)外發(fā)表的基因組學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行計量學(xué)研究；楊俏俏等[19]基于文獻(xiàn)計量學(xué)分析2002年—2016年藥用植物基因組學(xué)國際研究態(tài)勢；張小燕[20]統(tǒng)計分析1992年—2017年被中國知網(wǎng)、萬方和維普3 個數(shù)據(jù)庫收錄的營養(yǎng)學(xué)相關(guān)中文文獻(xiàn)；Sweileh等[21]利用Web of Science數(shù)據(jù)庫，對阿拉伯國家的營養(yǎng)與營養(yǎng)學(xué)研究活動進(jìn)行文獻(xiàn)計量分析。但是，基于文獻(xiàn)計量學(xué)視角對營養(yǎng)基因組學(xué)的研究進(jìn)展進(jìn)行統(tǒng)計分析，目前鮮見相關(guān)報道。

本文采用文獻(xiàn)計量學(xué)的原理和方法，對世界范圍內(nèi)營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域文獻(xiàn)從研究總體概況、研究力量分布、研究熱點與前沿等角度進(jìn)行分析，同時，歸納營養(yǎng)基因組學(xué)研究方法，梳理和總結(jié)近20 年來全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域科技發(fā)展態(tài)勢，以了解中國營養(yǎng)基因組學(xué)研究狀況及所處國際地位，從而為推進(jìn)相關(guān)科學(xué)研究及學(xué)科發(fā)展提供參考。

1 數(shù)據(jù)與方法

通過Web of Science平臺的SCI-E（Science Citation Index Expanded）數(shù)據(jù)庫，采用主題檢索式，以TS＝（nutrigenom*OR “nutritional genom*”）對在1999年—2018年發(fā)表的與營養(yǎng)基因組學(xué)相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，文獻(xiàn)語種限定為英語（English），文獻(xiàn)類型限定為研究論文（Article）和研究綜述（Review），下載數(shù)據(jù)時間為2019年5月14日。借助Web of Science平臺自有的分析功能和CiteSpace可視化軟件[22]對獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2 全球營養(yǎng)基因組學(xué)研究總體概況

從文獻(xiàn)年代分布來看，近20 年來，全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域的研究成果整體呈現(xiàn)“前期穩(wěn)步增長、后期波動增長”的上升態(tài)勢，即以2008年為界限明顯分為2 個階段：前10 年連續(xù)上升，后10 年波動增長（圖1）。1999年—2018年，以營養(yǎng)基因組學(xué)為主題的SCI收錄文獻(xiàn)共計1 029 篇，年均約發(fā)表文獻(xiàn)51 篇。1999年文獻(xiàn)記錄數(shù)占近20 年文獻(xiàn)總數(shù)比例為0.1%（文獻(xiàn)記錄數(shù)為1 篇），2018年占比上升至8.16%（文獻(xiàn)記錄數(shù)為84 篇），而近10 年的累計文獻(xiàn)記錄數(shù)占比為70%以上，可見近10 年來學(xué)術(shù)界對此領(lǐng)域的關(guān)注度較前10 年有顯著提升。因此，作為一個新興交叉學(xué)科領(lǐng)域，營養(yǎng)基因組學(xué)正在世界范圍逐漸發(fā)展壯大，產(chǎn)生了愈來愈多的研究成果。隨著經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展和生活水平不斷提高，營養(yǎng)與健康成為時代的主題，人類對營養(yǎng)和健康日益關(guān)注，營養(yǎng)基因組學(xué)研究逐步在國際上掀起高潮，并在整個生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究中占據(jù)非常重要的地位。

圖 1 1999年—2018年全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域文獻(xiàn)年代分布Fig. 1 Annual distribution of global nutrigenomic papers during 1999–2018

3 全球營養(yǎng)基因組學(xué)研究力量分布格局

3.1 主要國家/地區(qū)及其影響力

文獻(xiàn)記錄數(shù)表示研究活動在特定時期的絕對產(chǎn)出量，反映科研活動的活躍程度。文獻(xiàn)的直接引用是同行關(guān)注的重要形式，所以文獻(xiàn)他引次數(shù)常被用于評價文獻(xiàn)的學(xué)術(shù)水平和影響力，包括總他引次數(shù)與篇均他引次數(shù)2 種形式?？偹螖?shù)是檢索到的某一特定范圍內(nèi)的所有論文被他人引用次數(shù)，相應(yīng)地，篇均他引次數(shù)則為總他引次數(shù)除以論文數(shù)量。

根據(jù)檢索結(jié)果，1999年—2018年1 029 篇營養(yǎng)基因組學(xué)SCI收錄文獻(xiàn)來自64 個國家/地區(qū)。發(fā)文最多的10 個國家/地區(qū)累計文獻(xiàn)記錄數(shù)占近20 年文獻(xiàn)總數(shù)比例為96.11%，表明此領(lǐng)域研究分布相對集中，并且國家/地區(qū)之間存在較多的合作（表1）。文獻(xiàn)記錄數(shù)排名前10 位的國家/地區(qū)中，除了巴西為世界發(fā)展中國家外，其他全部為世界發(fā)達(dá)國家，可見發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體是營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域的主要研究力量，尤其是美國占有絕對優(yōu)勢，其文獻(xiàn)記錄篇數(shù)高居榜首，占近20 年文獻(xiàn)總數(shù)比例為28.96%，接近第2～4名加拿大、英國和西班牙三國的總和。

表 1 1999年—2018年全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域主要國家/地區(qū)發(fā)文量Table 1 Output of global nutrigenomic papers in major countries/regions during 1999–2018

圖 2 1999年—2018年全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域主要國家/地區(qū)文獻(xiàn)年代分布Fig. 2 Annual distribution of global nutrigenomic papers in major countries/regions during 1999–2018

從主要國家/地區(qū)文獻(xiàn)年代分布來看（圖2），各國整體呈波動增長趨勢，美國基本一直保持領(lǐng)先狀態(tài)。除美國外，其他國家的營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域研究工作起步相對較晚，大多在營養(yǎng)基因組學(xué)概念提出5 年后才有少量文獻(xiàn)發(fā)表。

圖 3 1999年—2018年全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域主要國家/地區(qū)研究實力Fig. 3 Research potential in nutrigenomics of major countries/regions during 1999–2018

為了進(jìn)一步掌握主要國家/地區(qū)的研究實力，以文獻(xiàn)記錄數(shù)為橫軸、篇均他引次數(shù)為縱軸，以文獻(xiàn)記錄數(shù)和篇均他引次數(shù)的平均值為坐標(biāo)原點，建立四象限圖坐標(biāo)系（圖3）。澳大利亞、意大利、荷蘭、德國、法國等5 國位于第II象限，說明這些國家的文獻(xiàn)產(chǎn)出相對較少，但是其學(xué)術(shù)水平和影響力較高；美國、加拿大、英國、西班牙等4 國位于第IV象限，顯示他們的文獻(xiàn)數(shù)量相對較多，但文獻(xiàn)質(zhì)量有待進(jìn)一步提高；巴西位于第III象限，說明其開展了一些研究工作，但是研究數(shù)量與質(zhì)量均需加強；第I象限為空白，表明沒有國家/地區(qū)的研究達(dá)到了“產(chǎn)出高、質(zhì)量優(yōu)”的狀態(tài)，這在一定程度上表明當(dāng)前全球營養(yǎng)基因組學(xué)研究仍然處于“爬坡”發(fā)展階段，尚未發(fā)展到成熟階段，具有巨大發(fā)展空間和廣闊發(fā)展前景。

3.2 主要機構(gòu)及其影響力

表 2 1999年—2018年全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域主要機構(gòu)發(fā)文量Table 2 Output of papers in nutrigenomics from global major institutions during 1999–2018

在全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域的主要機構(gòu)排名中，前10 位機構(gòu)累計發(fā)表文獻(xiàn)383 篇，接近近20 年文獻(xiàn)總數(shù)的40%，表明這10 個機構(gòu)是此領(lǐng)域的主要研究力量（表2）。它們均來自發(fā)達(dá)國家，其中美國的機構(gòu)最多（3 個），顯示出世界發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體在此領(lǐng)域占據(jù)主流位置。

由表2可知，前10 位機構(gòu)基本是世界傳統(tǒng)名校、國家級科研機構(gòu)、政府部門及其下屬單位。通過查閱官網(wǎng)和閱覽相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)這些機構(gòu)的最大共同特點之一是它們大都是由許多單位組成的綜合性（大型）實體或者科研網(wǎng)絡(luò)合作聯(lián)盟，注重協(xié)同創(chuàng)新及成果轉(zhuǎn)化。如發(fā)文量位居榜首的荷蘭瓦格寧根大學(xué)及其研究中心，是由瓦格寧根大學(xué)和眾多專業(yè)研究所（中心）組成的國際性機構(gòu)，其優(yōu)勢在于可以將科學(xué)突破迅速轉(zhuǎn)化為教育和實踐，農(nóng)業(yè)科學(xué)、生命科學(xué)、食品科學(xué)等學(xué)科享譽全球。排名第2的美國加州大學(xué)是由10 所分校組成的大學(xué)聯(lián)邦體，其中戴維斯分校是加州大學(xué)乃至全美的農(nóng)學(xué)科研中心，其營養(yǎng)科學(xué)系致力于提升營養(yǎng)生物學(xué)，通過研究、教育和推廣以改善人類健康。位居第3的法國國家農(nóng)業(yè)研究院，是法國最大的農(nóng)業(yè)科研機構(gòu)，是由眾多學(xué)科研究學(xué)部、自然地理研究中心和若干專業(yè)委員會三級科研體制組成的龐大實體，人類營養(yǎng)與食品衛(wèi)生是其六大學(xué)科方向之一。此外，特別值得關(guān)注的是西班牙生物醫(yī)學(xué)研究中心與法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院，其科研組織形式是通過網(wǎng)絡(luò)協(xié)作將分散于不同地域和部門的機構(gòu)組織起來，建立綜合性合作平臺，聯(lián)合開展科技攻關(guān)，此模式可實現(xiàn)資源優(yōu)勢互補，分?jǐn)偼度牒凸蚕沓晒?，有助于高效快速地將成果?yīng)用于實踐。

圖 4 1999年—2018年全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域主要機構(gòu)研究實力Fig. 4 Research potential in nutrigenomics of global major institutions during 1999–2018

四象限圖直觀地顯示了上述主要機構(gòu)的學(xué)術(shù)水平和影響力（圖4）。荷蘭瓦格寧根大學(xué)、法國國家農(nóng)業(yè)研究院、美國農(nóng)業(yè)部和加州大學(xué)處于第I象限，顯示它們不僅文獻(xiàn)產(chǎn)出高，且學(xué)術(shù)水平和影響力也大，說明這些機構(gòu)擁有相對強大的研究實力。美國塔夫茨大學(xué)處于第II象限，表明其文獻(xiàn)產(chǎn)出雖然相對較少，但是學(xué)術(shù)水平和影響力較高。加拿大多倫多大學(xué)、西班牙生物醫(yī)學(xué)研究中心、法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院、英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)、西班牙高等科學(xué)研究理事會等5 個機構(gòu)處于第III象限，說明它們開展了相關(guān)研究工作，但與第I象限的機構(gòu)差距較大，整體研究水平還有很大提升空間。此外，沒有被投射在第IV象限的機構(gòu)。

4 全球營養(yǎng)基因組學(xué)研究熱點與前沿領(lǐng)域

4.1 主要學(xué)科方向

近20 年來，全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域中，涉及營養(yǎng)與營養(yǎng)學(xué)、遺傳學(xué)與遺傳、生物化學(xué)與分子生物學(xué)、食品科學(xué)技術(shù)等方向的文獻(xiàn)占絕大多數(shù)，其中尤為突出的是，營養(yǎng)與營養(yǎng)學(xué)占30%以上、遺傳學(xué)與遺傳占20%以上（表3）。此外，生物技術(shù)與應(yīng)用微生物學(xué)方向的成果也較多。其他方向如農(nóng)學(xué)（農(nóng)業(yè)）、藥理學(xué)與藥劑學(xué)、內(nèi)分泌代謝、細(xì)胞生物學(xué)、化學(xué)等也產(chǎn)生了系列成果。因此，營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域呈現(xiàn)多學(xué)科交叉融合發(fā)展的特點，多學(xué)科、跨領(lǐng)域合作正逐漸成為主流。

表 3 1999年—2018年全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域主要學(xué)科方向Table 3 Major areas of global nutrigenomic research during 1999–2018

4.2 研究熱點變化

通過分析文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的突現(xiàn)性（表4），發(fā)現(xiàn)自1999年營養(yǎng)基因組學(xué)概念的提出，直至2003年才有關(guān)鍵詞的突現(xiàn)。早期（2003年—2006年）突現(xiàn)的關(guān)鍵詞包括乳腺癌、熱量限制、膽固醇、蛋白質(zhì)組學(xué)、DNA微陣列、功能食品（2003年）、增殖物激活受體、細(xì)胞凋亡（2004年）、葉酸（2005年）、營養(yǎng)基因組學(xué)、神經(jīng)管缺陷、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)（2006年），在此期間，DNA微陣列、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)等分子生物學(xué)技術(shù)在飲食與健康（疾?。┭芯糠矫娴膽?yīng)用成為研究重點。中期（2007年—2012年）突現(xiàn)的關(guān)鍵詞有遺傳學(xué)、藥物基因組學(xué)、克羅恩病、藥物、多不飽和脂肪酸、炎癥性腸道疾病（2007年）、冠狀動脈疾病、預(yù)防（2009年）、風(fēng)險因素（2010年）、血單核細(xì)胞、氧化應(yīng)激、前列腺癌（2011年）、炎癥、代謝綜合征（2012年），表明在此期間，針對疾病的預(yù)防與藥物治療逐漸成為學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點。近期（2013年—2018年）關(guān)注的熱點則包括多酚、轉(zhuǎn)錄組、Meta分析、個性化營養(yǎng)、態(tài)度、糖尿病、通路、魚油（2013年）、地中海式飲食、體內(nèi)（2014年）、抗氧化物質(zhì)、脂質(zhì)代謝、腸道微生物、橄欖油、血壓、虹鱒魚、認(rèn)知、高脂肪飲食、共軛亞油酸、奶牛、骨骼肌（2015年），表明近年來營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域的研究重點集中于食物及飲食方式對健康的影響。

表 4 1999年—2018年全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域文獻(xiàn)突現(xiàn)詞分析Table 4 Burst term analysis of global nutrigenomic papers during 1999–2018

由此可見，全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域的研究熱點向著飲食與健康方向轉(zhuǎn)移，從治療疾病向預(yù)防疾?。ū３纸】担┺D(zhuǎn)變，特別是近年來，腸道微生物和地中海式飲食方面的研究受到極大關(guān)注[23-27]。

4.3 研究前沿領(lǐng)域

圖 5 1999年—2018年全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域文獻(xiàn)共被引圖譜Fig. 5 Co-citation map of global nutrigenomics papers during 1999–2018

通過CiteSpace文獻(xiàn)共被引分析功能，獲得近20 年來全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域文獻(xiàn)共被引聚類圖譜（圖5）。分析表明全球營養(yǎng)基因組學(xué)研究前沿主要集中在營養(yǎng)基因組學(xué)應(yīng)用、臨床醫(yī)學(xué)、新興交叉學(xué)科、表觀基因組缺陷、地中海式飲食等領(lǐng)域。前三者主要是營養(yǎng)學(xué)與基因組學(xué)交叉融合產(chǎn)生的研究成果及其在臨床實踐方面的應(yīng)用，而后二者則是當(dāng)前關(guān)注程度較高的領(lǐng)域。

表觀基因組學(xué)是指在基因組水平上研究表觀遺傳學(xué)的改變，是后基因組時代的一個重要研究領(lǐng)域[28-29]。表觀基因和表觀基因組可被環(huán)境因素動態(tài)改變，表觀基因組缺陷會引起生物體的正常行為改變甚至嚴(yán)重疾病[30-32]。表觀基因組學(xué)圖譜可用于示蹤細(xì)胞的起源、分析疾病受累通路和鑒定預(yù)測性生物標(biāo)志物[33-34]。肥胖癥正在成為一個全球性的主要公共衛(wèi)生問題。研究表明，一些表觀遺傳生物標(biāo)志物的存在既能夠修飾基因表達(dá)，又可以影響減肥干預(yù)效果；此外，飲食干預(yù)不但影響腸道微生物群的組成，而且影響體質(zhì)[35-37]。因此，基于遺傳、表觀基因組和腸道微生物組的個體基因組信息的精準(zhǔn)健康管理，不僅是當(dāng)前研究疾病發(fā)生和治療的主要領(lǐng)域，而且是醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)的重要方向。針對中國人的群體基因組特征和個體基因差異，開展疾病發(fā)生機制研究，研發(fā)疾病風(fēng)險評估和相關(guān)營養(yǎng)及藥物干預(yù)措施，對于實施健康中國戰(zhàn)略，滿足人們對美好生活的向往，具有重要的現(xiàn)實意義。

受地理環(huán)境的影響，全球飲食結(jié)構(gòu)主要有4 種類型[35-38]：動植物性食物平衡（以日本為代表）、以植物性食物為主（以中國、印度、巴基斯坦、孟加拉和非洲一些國家為代表）、以動物性食物為主（以歐美發(fā)達(dá)國家為代表）和地中海式飲食（以西班牙、希臘、土耳其、敘利亞、黎巴嫩、埃及、摩洛哥等鄰近地中海沿岸國家為代表）。地中海式飲食是指地中海沿岸鄰近國家居民以蔬菜瓜果、海鮮魚類、五谷雜糧、堅果豆類和橄欖油為主的飲食風(fēng)格，具有高纖維素、高維生素、低脂和低熱量的特點，因代表綠色健康的飲食方式而備受青睞，在心血管疾病、代謝綜合征、神經(jīng)退行性疾病、癌癥等慢性疾病的預(yù)防和治療方面具有潛在應(yīng)用價值[39-42]，此飲食方式與疾病及健康的關(guān)系正在成為營養(yǎng)基因組學(xué)研究的前沿領(lǐng)域之一。

綜上所述，營養(yǎng)基因組學(xué)是基于營養(yǎng)學(xué)、基因組學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)等多學(xué)科的邊緣學(xué)科，與食品科學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、微生物學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域交叉融合發(fā)展，食物及飲食方式對人體健康的影響已成為該學(xué)科的研究熱點與前沿。經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會進(jìn)步促使人類日益關(guān)注自身健康，人類從關(guān)心“吃得飽”轉(zhuǎn)向關(guān)注“吃得好”，從注重“治已病”轉(zhuǎn)向聚焦“治未病”，以預(yù)防為主的健康理念深入人心，人類越來越重視食物的營養(yǎng)價值和健康的飲食方式。腸道微生物是人體的“微生物器官”，在飲食與人體健康之間發(fā)揮著極其重要的橋梁作用，它不僅影響食物消化與營養(yǎng)吸收，而且調(diào)節(jié)人體代謝與免疫系統(tǒng)。腸道微生物組成的變化會引起微生態(tài)結(jié)構(gòu)改變，嚴(yán)重威脅人體健康，包括引起腸道疾?。ㄈ缪装Y性腸炎、結(jié)直腸癌）和代謝綜合征（如肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病）等。人體腸道微生物的主要組成類群極其相似，而就個體而言，不同微生物類群的相對含量和菌株種類差別較大。影響人體腸道微生物類群差異的因素主要包含宿主個體的地域、年齡、生理狀況和飲食方式等，其中飲食因素是最容易改變或控制的因素。目前有關(guān)食物及飲食方式對腸道微生物及其代謝產(chǎn)物的影響及作用機制尚需深入研究，而針對這些影響與人體健康關(guān)系的研究就更需加強。因此，建立腸道微生物基因組數(shù)據(jù)庫，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建腸道微生物代謝網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)，為進(jìn)一步研究腸道微生物與人體健康的關(guān)系以及通過精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)調(diào)理微生態(tài)平衡具有十分重要的意義。

5 全球營養(yǎng)基因組學(xué)研究方法

營養(yǎng)基因組學(xué)以分子生物學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)，目前主要應(yīng)用基因芯片、生物標(biāo)志物、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)來闡明營養(yǎng)素與基因之間的相互作用。

5.1 基因芯片

基因芯片，又稱DNA微陣列，其技術(shù)原理是基于DNA堿基的互補和配對原則，利用已知序列核酸作為探針對未知序列的核酸序列進(jìn)行雜交檢測，本質(zhì)上是一種大規(guī)模集成固相雜交[43]。按照探針位置和序列可以確定靶序列對應(yīng)基因的序列、表達(dá)或者突變情況。該技術(shù)已被用于檢測營養(yǎng)素對整個細(xì)胞、組織乃至整個系統(tǒng)及作用方式的差異。李勁然等[44]運用基因芯片技術(shù)檢測I型糖尿病小鼠胰島Insulin基因轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)情況，結(jié)果顯示抗氧化微量營養(yǎng)素聯(lián)合生物學(xué)效應(yīng)可在轉(zhuǎn)錄與翻譯水平上調(diào)Insulin基因表達(dá)，提高內(nèi)源性胰島素水平，拮抗糖尿病關(guān)鍵發(fā)病中間環(huán)節(jié)。耿姍等[45]采用基因芯片方法研究雷公藤復(fù)方配伍對大鼠肝臟代謝酶基因表達(dá)的影響，結(jié)果表明雷公藤復(fù)方配伍可影響核受體，調(diào)控代謝酶的表達(dá)，這可能進(jìn)而調(diào)節(jié)內(nèi)外源代謝過程，從而起到減毒作用。施佳晨等[46]采用基因芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)異亞丙基莽草酸（3,4-oxo-isopropylydene-shikimic acid，ISA）可以通過多條信號途徑改善血管性癡呆，為揭示ISA治療血管性癡呆的確切靶點提供參考依據(jù)。董麗莎等[47]利用基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)海地瓜酶解液能夠顯著改善db/db糖尿病小鼠的糖脂代謝，其作用效應(yīng)可能與slc2A4基因的表達(dá)水平有關(guān)。McCain等[48]通過基因芯片技術(shù)，探討食管腺癌患者VD受體（vitamin D receptor，VDR）表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系，首次證明了食管腺癌中VDR表達(dá)較高的患者預(yù)后較好。桑平等[49]采用基因芯片技術(shù)研究硫酸氨基葡萄糖對骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)炎性基因表達(dá)譜的影響，發(fā)現(xiàn)硫酸氨基葡萄糖具有對抗炎癥保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。

5.2 生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物是指可以客觀檢測并評價系統(tǒng)、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生改變的生化指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于疾病診斷與分期、新藥評價、新療法的安全有效性和食物營養(yǎng)研究[50]。Spevacek等[51]通過代謝組學(xué)方法，證實了早產(chǎn)人類乳汁與足月人類乳汁具有不同的代謝特征，篩選并鑒定出69 種差異代謝物。許多研究證實支鏈氨基酸在腦神經(jīng)發(fā)育、免疫系統(tǒng)構(gòu)成、肝臟再生和葡萄糖代謝等過程中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用[52-55]。Azulay等[56]應(yīng)用氣相色譜法揭示與非妊娠期糖尿病女性相比，妊娠期糖尿病女性初乳中4 種必需的ω-6多不飽和脂肪酸（γ-亞麻酸、二十碳三烯酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸）的含量顯著升高，ω-6多不飽和脂肪酸可能不僅作為乳汁強化的生物活性物質(zhì)并支持新生兒神經(jīng)發(fā)育，而且形成新的代謝機制補償胰島素對妊娠期糖尿病女性所產(chǎn)新生兒的損傷。Xu Wei等[57]基于代謝組學(xué)數(shù)據(jù)揭示了奶牛泌乳早期能量平衡與乳汁之間的關(guān)系，以是否進(jìn)行干奶程序為條件，篩選出了甘氨酸、膽堿、肉毒堿、瓜氨酸和脯氨酸等5 個標(biāo)志性代謝物。

5.3 蛋白質(zhì)組學(xué)

蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics），源于蛋白質(zhì)（protein）與基因組學(xué)（genomics）兩個詞的組合，是一門以蛋白質(zhì)組為研究對象，研究細(xì)胞、組織或生物體蛋白質(zhì)組成及其變化規(guī)律的科學(xué)[58]。蛋白質(zhì)組學(xué)不僅用于篩選食（藥）物成分或者食（藥）物中新的活性物質(zhì)，而且用于驗證它們對細(xì)胞、組織或者生物體基因表達(dá)的影響[59-61]。Liu Wenhu等[62]基于蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)研究曲妥珠單抗耐藥胃癌細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)多條信號通路激活與耐藥相關(guān)，并分析了逆轉(zhuǎn)胃癌曲妥珠單抗耐藥的可能策略。張紫文等[63]通過蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，應(yīng)用前期實驗構(gòu)建的高脂血癥模型組和粗壯女貞總苷（total phenylpropanoid glycoside from Ligustrum robustum (Roxb.)Blume，LRTPG）給藥組金黃地鼠肝臟，分析LRTPG調(diào)節(jié)血脂的作用機制。Zhao Siyu等[64]應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)觀察化合物W026B在小鼠腦缺血再灌注損傷腦組織中對蛋白表達(dá)的影響，并試圖揭示其潛在的靶點G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子17。Lee等[65]基于蛋白組學(xué)方法，分析糖尿病視網(wǎng)膜病變的機理，發(fā)現(xiàn)了12 個差異表達(dá)蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)與營養(yǎng)運輸、抗氧化及神經(jīng)保護(hù)密切相關(guān)。Beelen等[66]運用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，以轉(zhuǎn)基因小白鼠為研究對象，給小白鼠喂食分別含反油酸、魚油和亞油酸的食物，研究了這3 種物質(zhì)對小白鼠的糖代謝、脂質(zhì)及肝臟糖蛋白質(zhì)的影響。梁舜禹[67]通過體外構(gòu)建復(fù)合物C5b-9攻擊足細(xì)胞損傷模型，基于蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，研究原蘇木素A對C5b-9介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷保護(hù)作用及潛在分子機制。

6 結(jié) 語

營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域除了受到北美洲、歐洲和大洋洲地域的世界發(fā)達(dá)國家的高度重視外，也引起中國的日益關(guān)注。2011年，第5屆國際營養(yǎng)遺傳學(xué)與營養(yǎng)基因組學(xué)大會在北京開幕，促進(jìn)了中國的營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域研究及相關(guān)學(xué)科發(fā)展。2012年，營養(yǎng)基因組學(xué)與代謝健康國際會議在上海舉行，既推動了國際學(xué)術(shù)交流和科研合作，也促進(jìn)了中國在營養(yǎng)基因組學(xué)與代謝健康方面的研究。2015年，營養(yǎng)基因組學(xué)研究與應(yīng)用國際研討會在北京召開，會議圍繞營養(yǎng)與遺傳因素及相互作用對健康的影響，展開深入的學(xué)術(shù)交流。本文基于Web of Science信息平臺的SCI-E數(shù)據(jù)庫，利用文獻(xiàn)計量學(xué)的方法，統(tǒng)計分析1999年—2018年世界范圍內(nèi)以營養(yǎng)基因組學(xué)為主題發(fā)表的文獻(xiàn)，梳理和總結(jié)當(dāng)前全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域的科技發(fā)展態(tài)勢。

近20 年來，全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域的研究成果整體呈波動增長態(tài)勢，特別是2008年—2018年間發(fā)文數(shù)量占近20年文獻(xiàn)總數(shù)的70%以上，表明最近10 年國際營養(yǎng)基因?qū)W領(lǐng)域?qū)W術(shù)研究發(fā)展迅速和活躍程度較高。但是四象限圖分析發(fā)現(xiàn)此領(lǐng)域仍然處于“爬坡”階段，尚未發(fā)展到成熟階段，隨著人類對營養(yǎng)與健康的日益關(guān)注，該領(lǐng)域具有巨大發(fā)展空間和廣闊發(fā)展前景。

歐美發(fā)達(dá)國家占據(jù)全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域的主流位置，美國及其機構(gòu)的發(fā)文量占有絕對優(yōu)勢，這一定程度上反映了美國在此領(lǐng)域最為活躍。發(fā)文最多的前10 個國家/地區(qū)中，澳大利亞的文獻(xiàn)數(shù)量最少，但其學(xué)術(shù)水平和影響力最大。荷蘭瓦格寧根大學(xué)、法國國家農(nóng)業(yè)研究院、美國農(nóng)業(yè)部和加州大學(xué)在此領(lǐng)域的研究不僅活躍度高，而且影響力大。此外，這些機構(gòu)非常注重協(xié)同創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化，通過組建綜合性實體機構(gòu)或科研網(wǎng)絡(luò)合作平臺，整合相關(guān)資源，聯(lián)合開展攻關(guān)，值得學(xué)習(xí)和借鑒。

多學(xué)科、跨領(lǐng)域合作研究已成為營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域的主流，營養(yǎng)與營養(yǎng)學(xué)、遺傳學(xué)與遺傳、生物化學(xué)與分子生物學(xué)、食品科學(xué)技術(shù)等學(xué)科方向涉及的研究成果最多。研究熱點向飲食與健康方向轉(zhuǎn)移，從治療疾病向預(yù)防疾?。ū３纸】担┺D(zhuǎn)變，特別是在腸道微生物和地中海式飲食方面，受到極大關(guān)注。營養(yǎng)基因組學(xué)應(yīng)用、臨床藥物、新興交叉學(xué)科、表觀基因組缺陷、地中海式飲食等方面是此領(lǐng)域的研究前沿。

全球營養(yǎng)基因組學(xué)領(lǐng)域的研究力量主要為世界發(fā)達(dá)國家，這從側(cè)面反映了人類對營養(yǎng)健康的關(guān)注度與經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平密切相關(guān)。中國作為世界最大發(fā)展中國家、全球第一人口大國和第二大經(jīng)濟(jì)體，在全面建成小康社會的新時代背景下，人們對營養(yǎng)與健康有著迫切需求。然而，根據(jù)檢索數(shù)據(jù)，中國的營養(yǎng)基因組學(xué)文獻(xiàn)數(shù)量名列所有64 個國家/地區(qū)第16位，尚未進(jìn)入此領(lǐng)域的主要國家與機構(gòu)行列，這與中國的國際地位不相稱。且此領(lǐng)域目前尚處于“爬坡”發(fā)展階段，加強頂層設(shè)計和整體謀劃，協(xié)同開展相關(guān)研究工作，將會獲得較多成果。

利用基因芯片、生物標(biāo)志物和蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)加快推進(jìn)營養(yǎng)基因組學(xué)研究，尤其是基于中國人的群體基因組特征和個體基因差異，研究營養(yǎng)因素與多發(fā)/罕見疾病之間的關(guān)系，探索營養(yǎng)與基因之間的相互作用及其對人體健康的影響機制，對健康中國戰(zhàn)略的實施和搶占世界生物醫(yī)學(xué)與健康領(lǐng)域發(fā)展的制高點至關(guān)重要。