玉燕萍 鄭松柏 張 閃 王 璐

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科(200040)

背景：便秘型腸易激綜合征(IBS-C)是常見(jiàn)的功能性胃腸疾病，目前臨床上常用治療藥物的效果欠佳，利那洛肽作為全球首個(gè)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑，為IBS-C的治療提供了新的選擇。目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)利那洛肽治療IBS-C患者的療效和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫(kù)，納入有關(guān)利那洛肽治療IBS-C的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。由3名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)研究質(zhì)量，對(duì)利那洛肽改善腹痛、完全自發(fā)性排便(CSBM)、首劑后24 h內(nèi)自發(fā)性排便(SBM)、充分緩解、便秘嚴(yán)重程度、IBS嚴(yán)重程度以及不良反應(yīng)發(fā)生情況行meta分析。結(jié)果：最終共納入6篇RCT，利那洛肽可改善IBS-C患者腹痛癥狀(RR=1.49，95% CI：1.15～1.92)、CSBM(RR=3.03，95% CI：2.41～3.82)、首劑后24 h內(nèi)SBM(RR=1.60，95% CI：1.49～1.72)、充分緩解(RR=1.63，95% CI：1.27～2.10)、便秘嚴(yán)重程度(RR=1.45，95% CI：1.34～1.57)、IBS嚴(yán)重程度(RR=1.44，95% CI：1.32～1.57)。利那洛肽腹瀉和脹氣的發(fā)生率明顯高于安慰劑，但患者均能耐受。結(jié)論：利那洛肽治療IBS-C具有良好的療效、安全性和耐受性，是治療IBS-C較為理想的藥物。

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是常見(jiàn)的功能性胃腸病之一，以反復(fù)發(fā)作的腹痛伴隨排便頻次或性狀改變?yōu)樘卣鱗1]。根據(jù)排便習(xí)慣改變，IBS可分為便秘型IBS(IBS-C)、腹瀉型IBS(IBS-D)、混合型IBS(IBS-M)和未定型IBS(IBS-U)，其中IBS-C約占29%[2]。利那洛肽是一種新型口服型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C(guanylate cyclase-C，GC-C)激動(dòng)劑，同時(shí)具有內(nèi)臟鎮(zhèn)痛和通便的作用，目前已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療成人IBS-C。本研究通過(guò)對(duì)利那洛肽治療IBS-C的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析，旨在了解利那洛肽治療IBS-C的療效和安全性。

資料與方法

一、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為RCT。②研究對(duì)象為符合羅馬Ⅱ或Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)的成人IBS患者，且在2周基線期符合以下標(biāo)準(zhǔn)：a. 在11分(0～10)數(shù)字評(píng)定量表上平均腹痛評(píng)分≥3分或在5分(1～5)數(shù)字評(píng)定量表上平均腹痛評(píng)分≥2分；b. 完全自性發(fā)排便(complete spontaneous bowel movements, CSBM)≤3次/周；c. 自發(fā)性排便(spontaneous bowel move-ments, SBM)≤5次/周；d. 塊狀便或硬便占排便比例≥25%。③試驗(yàn)組干預(yù)措施為利那洛肽治療，療程至少12周；對(duì)照組采用安慰劑治療。④療效判定指標(biāo)：a. 腹痛應(yīng)答：12周的治療期內(nèi)至少9周患者的腹痛評(píng)分較基線降低30%；b. CSBM應(yīng)答：至少9周患者每周≥3次CSBM和較基線增加≥1次CSBM；c. 首劑后24 h內(nèi)SBM應(yīng)答；d. 充分緩解應(yīng)答：至少9周患者達(dá)到充分緩解；e. 便秘嚴(yán)重程度評(píng)分較基線降低；f. IBS嚴(yán)重程度評(píng)分較基線降低。⑤安全性判定指標(biāo)：腹痛、腹瀉、腹脹、脹氣、頭痛、上呼吸道感染等不良反應(yīng)發(fā)生率。⑥結(jié)局指標(biāo)：腹痛、CSBM、SBM、充分緩解、便秘嚴(yán)重程度、IBS嚴(yán)重程度改善情況以及不良反應(yīng)發(fā)生率。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型未明確；②無(wú)法從文獻(xiàn)中提取出有效的結(jié)果數(shù)據(jù)；③重復(fù)發(fā)表；④無(wú)法獲取全文；⑤濫用瀉藥或灌腸的患者，有抗抑郁藥應(yīng)用史，有缺血性結(jié)腸炎或盆腔功能障礙病史，近期有腹部、盆腔或腹膜后結(jié)構(gòu)的手術(shù)史，有憩室炎或可能引起腹痛或不適相關(guān)的慢性疾病，結(jié)直腸癌家族史，妊娠和哺乳期婦女；⑥動(dòng)物研究。

二、文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于利那洛肽治療IBS-C的RCT，檢索時(shí)限不限。檢索詞采用主題詞和自由詞相結(jié)合，檢索詞包括：“腸易激綜合征”、“腸道易激綜合征”、“腸易激惹綜合征”、“結(jié)腸易激綜合征”、“腸易激綜合癥”、“腸道易激綜合癥”、“腸應(yīng)激綜合征”、“便秘”、“利那洛肽”、“irritable bowel syndrome”、“intestinal irritable syndrome”、“the irritable bowel syndrome”、“astriction”、“constipation”、“ASP-0456”，“ASP0456”、“Linzess”、“MD-1100”、“Linaclotide Acetate”和“MD-1100 acetate”。

三、資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的文獻(xiàn)質(zhì)量采用改良Jadad評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。改良Jadad計(jì)分法按文獻(xiàn)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法以及是否描述研究參與者撤出或退出詳情等進(jìn)行評(píng)分?？偡?～7分為高質(zhì)量研究，1～3分為低質(zhì)量研究。為確保篩選過(guò)程客觀、可靠，避免主觀臆斷，文獻(xiàn)篩選和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由3名研究者獨(dú)立完成、核對(duì)，3名研究者如出現(xiàn)分歧，通過(guò)討論達(dá)成一致，如不能達(dá)成一致，由第4名研究者決定。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用STATA 15.0進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和敏感性分析，應(yīng)用RevMan 5.3進(jìn)行meta分析。評(píng)價(jià)利那洛肽療效時(shí)，二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95% CI表示；連續(xù)性變量以均值差(MD)和95% CI 表示。對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≥50%,P<0.1,說(shuō)明各研究間有異質(zhì)性，判斷異質(zhì)性原因，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；反之，采用固定效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

初次檢索共獲得288篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)多次篩選，最終納入6篇RCT[3-8]。文獻(xiàn)篩選的流程和結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

二、納入研究的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。納入的6項(xiàng)RCT均采用了隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法且均描述了研究參與者撤出或退出詳情。改良Jadad評(píng)分均≥6分，說(shuō)明納入文獻(xiàn)均為高質(zhì)量研究。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

三、有效性分析

1. 利那洛肽對(duì)腹痛癥狀的改善情況：納入的3項(xiàng)RCT報(bào)道了利那洛肽治療IBS-C患者腹痛的有效性[5,7-8]，各研究之間有異質(zhì)性(I2=79%，P=0.009)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示利那洛肽可改善IBS-C患者腹痛癥狀(RR=1.49，95% CI：1.15～1.92，P=0.002；圖2)。

圖2 利那洛肽改善IBS-C患者腹痛癥狀的meta分析圖

2. 利那洛肽對(duì)CSBM的改善情況：納入的4項(xiàng)RCT報(bào)道了利那洛肽對(duì)IBS-C患者CSBM的作用[3,5,7-8]，各研究之間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.81)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示利那洛肽對(duì)IBS-C患者CSBM的療效顯著優(yōu)于安慰劑(RR=3.03，95% CI：2.41～3.82，P<0.000 01；圖3)。

圖3 利那洛肽改善IBS-C患者CSBM的meta分析圖

3. 利那洛肽對(duì)首劑后24 h內(nèi)SBM的改善情況：納入的4項(xiàng)RCT報(bào)道了IBS-C患者首次服用利那洛肽24 h內(nèi)發(fā)生SBM的情況[5-8]，各研究之間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.87)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示利那洛肽對(duì)IBS-C患者SBM的療效顯著優(yōu)于安慰劑(RR=1.60，95% CI：1.49～1.72，P<0.000 01；圖4)。

圖4 利那洛肽改善IBS-C患者SBM的meta分析圖

4. 利那洛肽對(duì)IBS癥狀的充分緩解情況：納入的3項(xiàng)RCT報(bào)道了利那洛肽對(duì)IBS-C患者的充分緩解情況[5,7-8]，各研究之間有異質(zhì)性(I2=83%，P=0.002)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示利那洛肽對(duì)IBS-C癥狀的充分緩解率優(yōu)于安慰劑(RR=1.63，95% CI：1.27～2.10，P=0.000 1；圖5)。

圖5 利那洛肽充分緩解IBS-C患者癥狀的meta分析圖

5. 利那洛肽對(duì)便秘嚴(yán)重程度的改善情況：納入的3項(xiàng)RCT報(bào)道了利那洛肽對(duì)IBS-C患者便秘嚴(yán)重程度的改善情況[5,7-8]，各研究之間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.57)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示利那洛肽對(duì)IBS-C患者便秘嚴(yán)重程度的改善情況優(yōu)于安慰劑(RR=1.45，95% CI：1.34～1.57，P<0.000 01；圖6)。

圖6 利那洛肽改善IBS-C患者便秘嚴(yán)重程度的meta分析圖

6. 利那洛肽對(duì)IBS嚴(yán)重程度的改善情況：納入的3項(xiàng)RCT報(bào)道了利那洛肽對(duì)IBS-C患者IBS嚴(yán)重程度的改善情況[5,7-8]，各研究之間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=36%，P=0.21)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示利那洛肽對(duì)IBS-C患者IBS嚴(yán)重程度的改善情況優(yōu)于安慰劑(RR=1.44，95% CI：1.32～1.57，P<0.000 01；圖7)。

圖7 利那洛肽改善IBS-C患者IBS嚴(yán)重程度的meta分析圖

四、安全性分析

6項(xiàng)研究均報(bào)道了利那洛肽的不良反應(yīng)[3-8]，其中腹瀉最為常見(jiàn)，發(fā)生率為15.3%(255/1 668)，其他不良反應(yīng)發(fā)生率分別為腹痛3.6%(51/1 419)、上呼吸道感染4.5%(46/1 014)、頭痛3.8%(38/1 002)、腹脹2.2%(18/807)以及脹氣4.3%(35/807)。利那洛肽組腹瀉發(fā)生率顯著高于安慰劑組(RR=7.46，95% CI：5.26～10.59，P<0.000 01；圖8)，脹氣發(fā)生率亦明顯升高(RR=2.31，95% CI：1.27～4.20，P<0.05)，而兩組腹痛、頭痛、腹脹、上呼吸道感染發(fā)生率無(wú)明顯差異(P>0.05)。

圖8 利那洛肽治療IBS-C時(shí)腹瀉發(fā)生情況的meta分析

討 論

IBS的發(fā)生與腸道動(dòng)力失調(diào)、內(nèi)臟高敏感、腦-腸軸功能失調(diào)、低度炎癥、食物不耐受、心理、遺傳等因素相關(guān)[9-10]。按照羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)，西方國(guó)家IBS患病率為4.4%～4.8%[11]，中國(guó)的患病率為1.4%～2.3%[2]，其中女性患者多于男性，青年多于中老年；根據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，IBS患病率則更高[2,12]。其中IBS-C約占IBS的29%[2]，以便秘、腹痛、腹脹、腹部不適為主要表現(xiàn)，困擾患者生活，降低生活質(zhì)量，使其反復(fù)就醫(yī)，增加醫(yī)療成本[13]。目前對(duì)IBS-C的治療方案主要包括改善患者生活方式、調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)以及針對(duì)腹痛、便秘癥狀的藥物治療[1]。利那洛肽作為一種新型藥物，通過(guò)與腸上皮GC-C受體結(jié)合，增加細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)濃度，從而降低疼痛神經(jīng)纖維活性，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，激活囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)，促進(jìn)氯離子和碳酸氫鹽的分泌，使腸腔內(nèi)液體增加，結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)速度加快，發(fā)揮通便作用的同時(shí)可改善內(nèi)臟高敏感、緩解腹痛[14-15]。多項(xiàng)大型、高質(zhì)量RCT結(jié)果表明利那洛肽可明顯改善IBS-C患者的腹痛、便秘癥狀和總體結(jié)局[6-8]，具有良好的療效、安全性和耐受性。

目前關(guān)于利那洛肽的meta分析多為利那洛肽應(yīng)用于慢性便秘，或納入的RCT數(shù)量較少，未納入近年關(guān)于治療IBS-C療效的RCT，且評(píng)估結(jié)局的指標(biāo)較為單一。本meta分析全面收集了目前已發(fā)表的高質(zhì)量RCT，評(píng)估結(jié)局的指標(biāo)更全面，便于臨床醫(yī)師更全面地了解利那洛肽治療IBS-C的療效和安全性。結(jié)果顯示，利那洛肽對(duì)腹痛、便秘癥狀的緩解程度，以及CSBM應(yīng)答率、首劑后24 h內(nèi)SBM應(yīng)答率、充分緩解和IBS嚴(yán)重程度的改善效果均優(yōu)于安慰劑，這與既往研究結(jié)果基本一致[16-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，利那洛肽的常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為腹瀉(15.3%)、腹痛(3.6%)、上呼吸道感染(4.5%)、頭痛(3.8%)、腹脹(2.2%)、脹氣(4.3%)等，其中腹瀉、脹氣等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于安慰劑組，但患者均能耐受。與Carson等[19]的研究結(jié)果相似，且不影響患者對(duì)利那洛肽治療IBS-C療效的滿意程度。本研究的不足之處為符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT數(shù)量不夠多且RCT中的對(duì)照組均采用安慰劑，未能納入應(yīng)用其他有效藥物(如普卡那肽)等作為對(duì)照組的臨床研究[3-4]。

總之，本meta分析發(fā)現(xiàn)利那洛肽治療IBS-C兼具有效性、安全性和良好的耐受性，為我國(guó)IBS-C的治療提供了新的選擇，但由于上市時(shí)間短，尚未見(jiàn)相關(guān)臨床應(yīng)用的研究報(bào)道，未來(lái)應(yīng)積極開(kāi)展利那洛肽的RCT，進(jìn)一步探討利那洛肽對(duì)我國(guó)IBS-C患者的有效性、安全性和耐受性。