潘 鑫 劉 茜 張曉嵐

河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科(050035)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一組與排便相關(guān)的以腹痛、腹部不適和排便習慣改變?yōu)橹饕R床癥狀的疾病癥候群。IBS的發(fā)病機制尚不明確，目前認為與腸道神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、胃腸動力異常、內(nèi)臟感覺過敏、免疫激活、腸黏膜通透性增加等多種機制共同作用有關(guān)。小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)是由于腸道遠端菌群移位或小腸結(jié)構(gòu)功能紊亂等原因?qū)е滦∧c內(nèi)菌群種類改變以及數(shù)量過度增長而表現(xiàn)出腹脹、腹瀉、營養(yǎng)不良、貧血、消瘦等癥狀的疾病綜合征，其本質(zhì)即為腸道內(nèi)菌群失調(diào)。SIBO在IBS患者中很常見，且IBS與SIBO的臨床癥狀十分相似，越來越多的學者認為SIBO可能是IBS的發(fā)病機制之一。本文就SIBO在IBS中的研究進展作一綜述。

一、IBS與SIBO的相關(guān)研究

近年來，多項meta分析證實IBS患者中SIBO的發(fā)生率高于普通人群，可高達88%[1-6]。因IBS亞型、檢測方法、監(jiān)測指標、受試底物等不同，不同試驗中IBS合并SIBO的發(fā)生率存在一定差異?；加蠭BS的患者中，女性、高齡、長期應用PPI等藥物、胰腺外分泌障礙等慢性疾病、手術(shù)史均與SIBO有關(guān)，也可能是導致各研究SIBO發(fā)病率差異較大的原因之一[7]。2020年的一項meta分析納入了包括10個國家的25項病例對照研究、共3 192例患者和3 320名健康對照者。結(jié)果顯示IBS患者和健康對照組中SIBO的患病率分別為35.5%(95% CI： 33.6～37.4)和29.7%(95% CI： 27.6～31.8)，兩組之間SIBO患病率相比差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.7，95% CI： 2.3～6.0)[1]。Chen等[2]對包括8 398例 IBS患者、1 432名健康對照者的50項研究進行分析發(fā)現(xiàn)，SIBO在IBS患者中的陽性率為38%，遠高于對照組(OR=4.7，95% CI： 3.1～7.2)。目前認為55歲以上有IBS癥狀的患者，尤其是腹脹和腸脹氣癥狀明顯的患者，SIBO陽性的可能性更高。此外，腹瀉型IBS(IBS-D)的SIBO陽性率高于其他亞型IBS[3]。

二、SIBO導致IBS的可能機制

1. 減弱腸道動力，延緩氣體排出：在清醒、空腹情況下，小腸運動是一種周期性規(guī)律收縮活動，稱為移行性復合運動(MMC)，具有促進胃腸運動、促進排空以及防止小腸內(nèi)細菌過度繁殖等作用。SIBO可影響MMC，使MMC強度減弱、頻率減慢，引起口-盲腸轉(zhuǎn)運時間(orocecal transit time, OCTT)延長。由于腸道動力減弱，腸蠕動變慢，引起腸道氣體排出減少，從而導致便秘、腹脹等癥狀。但SIBO對部分患者的作用相反，腸道菌群紊亂導致碳水化合物在腸道內(nèi)消化吸收不良，產(chǎn)生過多游離膽鹽，引起腹瀉癥狀[8]。IBS合并SIBO患者的胃腸運動障礙比例顯著高于IBS不合并SIBO者。甲烷會影響5-羥色胺代謝，使之含量降低，影響小腸轉(zhuǎn)運和結(jié)腸轉(zhuǎn)運。Suri等[9]的研究給予IBS患者氫甲烷呼氣試驗，結(jié)果顯示甲烷水平高者胃腸運動更遲緩。

2. 破壞腸黏膜屏障，影響腸道代謝：發(fā)生SIBO后，腸道菌群結(jié)構(gòu)明顯發(fā)生變化，如SIBO陽性患者的普氏桿菌顯著增加，而雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量下降[10]。菌群失調(diào)影響了腸腔內(nèi)蛋白質(zhì)的代謝，導致絲氨酸蛋白酶、腸上皮細胞蛋白酶激活受體2等活性增加，最終導致腸上皮細胞和細胞間連接復合體發(fā)生超微結(jié)構(gòu)的改變。包括claudin-5、ZO-1、JAM-1、E-cadherin、閉合蛋白等在內(nèi)的上皮細胞間緊密連接蛋白表達降低，進而損傷腸黏膜屏障[11-12]。腸上皮屏障的完整性受到破壞，通透性增加，菌群移位所產(chǎn)生的內(nèi)毒素(如脂多糖、肽聚糖等)吸收入血，在肝臟中緩慢蓄積。同時，腸道菌群的變化也改變了腸道代謝狀態(tài)，如大腸埃希菌、變形桿菌等革蘭陰性桿菌數(shù)量增多，其代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇、短鏈氨基酸含量隨之增高，而膽堿含量降低，進一步加重肝臟損傷，嚴重時可影響膽汁的分泌，腸道清潔作用下降，SIBO再次加重，進而形成腸肝惡性循環(huán)[13]。細菌代謝產(chǎn)物乙酸、丙酸等短鏈脂肪酸增多，可通過調(diào)節(jié)5-羥色胺或直接激活G 蛋白偶聯(lián)受體，導致IBS癥狀的發(fā)生[14]。此外，膽紅素代謝與SIBO可能有關(guān)。膽紅素是一種有效的抗氧化劑，能保護細胞免受氧化應激、抗炎作用，SIBO可干擾腸道代謝過程，影響膽紅素循環(huán)。Kim等[15]發(fā)現(xiàn)SIBO患者總膽紅素水平明顯高于對照組，腹瀉型IBS總膽紅素與SIBO獨立相關(guān)，表明SIBO可能通過調(diào)節(jié)腸道代謝產(chǎn)物而導致IBS的發(fā)生。

3. 干擾腦-腸-腸道菌群軸：Labus等[16]對腸道微生物指標與腦結(jié)構(gòu)特征之間的相關(guān)性進行分析，收集29例IBS患者和23名健康人的行為學指標、糞便樣本和大腦結(jié)構(gòu)圖像，結(jié)果證實腸道微生物組成與包括感覺等功能的大腦相關(guān)區(qū)域結(jié)構(gòu)有關(guān)，首次鑒定了IBS與腦結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系。通過對大量動物模型和臨床試驗的研究，建立了系統(tǒng)生物學模型，即腦-腸-腸道菌群軸，該模型在大腦、腸道和腸道菌群之間建立了循環(huán)通訊回路，其中任一水平的變化均會影響整個回路的信息傳播[17]。當發(fā)生SIBO時，腸道穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境被打破，通過細菌代謝產(chǎn)物氨、吲哚等物質(zhì)影響5-羥色胺、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等腦腸肽的產(chǎn)生，影響腸神經(jīng)系統(tǒng)，最終影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。反過來，神經(jīng)系統(tǒng)又可直接調(diào)節(jié)腸道固有層靶細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，也可通過調(diào)節(jié)腸道蠕動和黏膜通透性改變等間接途徑調(diào)節(jié)腸道菌群和腸道功能，導致菌群-腸-腦軸紊亂，繼而引起IBS[17-18]。

4. 誘導免疫炎癥反應：SIBO可破壞腸道黏膜屏障，增加腸道黏膜通透性[19]。隨著腸道細菌代謝過程的改變，細菌代謝產(chǎn)物可通過腸上皮屏障直接接觸黏膜內(nèi)的巨噬細胞、樹突細胞、肥大細胞等免疫細胞，刺激其釋放炎性介質(zhì)啟動炎癥信號，誘導免疫反應和炎癥反應，并激活內(nèi)臟感覺系統(tǒng)。而腸道黏膜屏障的損害導致腸腔抗原暴露，進一步激活免疫反應，導致IBS的產(chǎn)生[10,19]。Chen等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的感染后IBS (PI-IBS)小鼠發(fā)生了SIBO，且SIBO陽性的小鼠腸道上皮內(nèi)淋巴細胞計數(shù)較未發(fā)生SIBO的小鼠明顯升高，細胞因子如Toll樣受體4(TLR4)水平明顯升高，證實SIBO的發(fā)生與炎癥有關(guān)。特定細胞因子改變以及免疫細胞水平升高導致了內(nèi)臟敏感性增加，誘導和維持局部低度炎癥和免疫反應激活，出現(xiàn)腹脹、腹痛等臨床癥狀，可能是IBS發(fā)生的原因[21]。

三、合并SIBO的IBS治療

IBS合并SIBO的治療目的主要是消除過度增長的細菌、改善癥狀、去除誘因以及預防復發(fā)。目前常采取綜合治療結(jié)合個體化治療，如飲食干預、行為認知治療等非藥物療法，還包括益生菌調(diào)節(jié)、藥物治療等[22]。魏慧等[23]的研究表明，飲食習慣與IBS合并SIBO的發(fā)生密切相關(guān)，高脂飲食的IBS患者SIBO陽性率明顯高于非高脂飲食的患者。SIBO患者較非SIBO患者攝入了更多的精制糖[24]。故IBS患者日常生活中應減少高糖、高脂等飲食，或在專業(yè)營養(yǎng)師的安排下，實行低FODMAPs飲食。除調(diào)節(jié)飲食外，非藥物療法還包括認知行為療法、催眠療法、心理療法、鍛煉療法等，均證實對合并SIBO的IBS有效[25]。

補充益生菌一直被認為對腸道菌群有益，且不良反應相對較少。但因藥物選擇、治療療程、檢測方法等眾多原因，益生菌治療難以有明確的規(guī)范。Martoni等[26]最新的一項研究顯示，與安慰劑相比，益生菌對IBS的干預效果較好，能減輕或緩解腹痛、腹脹的嚴重程度。一項meta分析發(fā)現(xiàn)，補充益生菌能有效改善SIBO轉(zhuǎn)陰率，降低H2濃度，改善腹痛等癥狀，但并不能有效預防SIBO的發(fā)生[27]。

根據(jù)ACG發(fā)布的SIBO診治指南，目前治療SIBO是通過抑制過度生長的細菌來消除癥狀的，抗菌藥物對根治SIBO非常有效，但在抗菌藥物的選擇、劑量、治療時間等方面缺乏標準化結(jié)論[28]。最初用于臨床的抗菌藥物新霉素因細菌耐藥性產(chǎn)生快等缺點而被停用。四環(huán)素、阿莫西林、氟喹諾酮類、甲硝唑等均為腸道易吸收的廣譜抗菌藥物，但不良反應較多。利福昔明幾乎不吸收入血，僅在消化道局部發(fā)揮作用，是目前治療SIBO的首選藥物。其抗菌譜廣泛，對需氧菌、厭氧菌、革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有抗菌活性，廣泛用于SIBO的治療[29]。一項納入了32項研究、涉及1 331例SIBO患者的meta分析表明，給予利福昔明600～1 600 mg/d、療程5～28 d，SIBO的總根治率達72.9%；其中17項研究報告了安全性，815例患者中不良事件的總發(fā)生率僅為4.6%，常見的不良反應包括頭痛、惡心、腹瀉、感染等，總體發(fā)生率與健康對照組無明顯差異[30]。利福昔明在直接殺菌的同時，還能降低患者丙酸和丁酸代謝水平，具有調(diào)節(jié)炎癥因子和腸道通透性的作用，但仍需進一步的研究來證實[31]。

鑒于SIBO和IBS均與腸道菌群有著千絲萬縷的關(guān)系，糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)可能有一定的療效。FMT為IBS患者腸道微生物群的重建提供了一條新的途徑。FMT用于治療艱難梭菌感染較為成熟，但對于其他腸道疾病如IBS、SIBO、炎癥性腸病的治療作用和效果尚不完全清楚。2017年，挪威一項FMT治療IBS的隨機對照試驗(RCT)證實，接受供者FMT治療3個月后，癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組，超過60%的患者癥狀評分明顯下降[32]。但有研究指出FMT對IBS的治療無效，當FMT通過膠囊給藥時，安慰劑膠囊的療效優(yōu)于含有供體糞便的膠囊[33]。多數(shù)患者接受FMT治療后出現(xiàn)短暫性腹瀉，少數(shù)可出現(xiàn)腹脹、打嗝等癥狀，一般2～3 d后消失。目前FMT的臨床研究以小樣本的短期研究為主，缺乏大規(guī)模臨床研究和長期隨訪，尚不能評估FMT長期療效或不良反應、潛在風險等。因此，需高質(zhì)量、大樣本、長期隨訪的RCT進一步研究FMT對IBS的治療作用。

超過40%的SIBO患者可能在最初治療的9個月內(nèi)發(fā)生癥狀復發(fā)[34]，可能與患者本身存在胰酶分泌障礙、乳糖不耐受癥、膽汁酸吸收不良、內(nèi)分泌疾病等有關(guān)。SIBO的根本治療方法是預防，早期識別和糾正這些潛在情況均有助于預防復發(fā)，如補充胰酶、無乳糖飲食、避免應用抑制腸道運動的藥物、減少PPI和阿片類藥物的使用、嚴格控制血糖等。對于腹部手術(shù)破壞了胃腸結(jié)構(gòu)以及患有系統(tǒng)性硬化癥等疾病的患者，建議可定期口服2～3種抗菌藥物進行周期性低劑量抗菌藥物治療[22]。因此，對于有危險因素或治療應答不佳的患者，選擇合適的診斷手段并仔細排除其他情況具有重要作用。

四、展望

IBS是一種常見的功能性疾病，SIBO可能為其發(fā)病機制之一。但有研究認為結(jié)腸細菌紊亂對IBS影響更大，SIBO僅是IBS的臨床伴隨癥狀之一。故兩者之間的關(guān)系仍未有定論。此外，氫呼氣試驗在不同試驗中結(jié)果差異較大，亟待提高其檢測敏感性和準確性；許多患者在入院檢查前常自行服用瀉藥、益生菌等藥物改善癥狀，可干擾常規(guī)的氫甲烷呼氣試驗結(jié)果，應調(diào)整相應的檢測方法；對于IBS合并SIBO癥狀反復復發(fā)的患者，目前指南仍未明確多次治療的方案。針對上述諸多問題，期待更多的高質(zhì)量、多中心臨床研究來進一步揭示和解決。