張明明，張玉穎，李天宇，陳 丹，張 森，王雪榮，郝 麗，王德光

0 引 言

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是行血液透析(hemodialysis，HD)的終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者發(fā)病和死亡的主要原因[1]。在接受透析的患者中，超過(guò)50%存在CVD。據(jù)報(bào)道，HD患者因CVD事件而死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高出20倍[2]。心瓣膜鈣化(cardiac valve calcification，CVC)在透析患者中有較高的發(fā)生率，是CVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及CVD引起死亡的重要預(yù)測(cè)因子[2]。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(NLR)是一項(xiàng)新型的心血管危險(xiǎn)因素[3]。近年來(lái)NLR被認(rèn)為是冠心病或缺血性中風(fēng)患者炎癥的一項(xiàng)指標(biāo)[4]。因此，本研究旨在探討NLR與MHD患者發(fā)生CVC的相關(guān)性，為臨床上MHD患者CVC的預(yù)防及治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2018年3月-2019年3月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院治療的135例MHD患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18周歲；②透析≥3個(gè)月，每周透析3次，每次4～5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有先天性心臟疾病、近期行心臟介入治療或心臟瓣膜置換術(shù)；②風(fēng)濕性心臟瓣膜??；③近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)感染及嚴(yán)重創(chuàng)傷；④原發(fā)病為慢性炎癥性疾病或合并慢性炎癥性疾??；⑤存在活動(dòng)性惡性腫瘤者。入選患者病情穩(wěn)定，使用金寶AK95s或96血液透析機(jī)以及碳酸氫鹽透析液(鈣含量1.5 mmol/L)，透析液流量500 mL/min，血流量250～290 mL/min；血管通路為動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，使用低分子肝素抗凝。納入患者尿素清除率(Kt/v)均≥1.2。

1.2研究方法

1.2.1 一般臨床資料研究指標(biāo)包括患者性別、年齡、身高、體重、原發(fā)病、透析齡、收縮壓、舒張壓及是否合并高血壓病、糖尿病等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)抽取患者透析前空腹外周靜脈血檢測(cè)血紅蛋白(hemoglobin，HB)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reaction，Hs-CRP)、血鈣、血磷、血鎂、血尿酸(serum uric acid，SUA)、清蛋白、血肌酐(serum creatinine，Scr)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(Triglyceride，TG)、全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)等指標(biāo)，并計(jì)算NLR(NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))。

1.2.3心臟瓣膜鈣化及分組根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney disease: improving global outcomes，KDIGO)指南建議采用超聲心動(dòng)圖法檢測(cè)心臟瓣膜鈣化情況[4]；并將主動(dòng)脈瓣瓣膜、二尖瓣瓣膜或瓣環(huán)探及1個(gè)或多個(gè)直徑超過(guò)1mm點(diǎn)狀或團(tuán)狀強(qiáng)回聲定義為心臟瓣膜鈣化。將納入研究對(duì)象按照有無(wú)CVC進(jìn)行分組。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料納入研究對(duì)象135例，平均(55.0±1.1)歲，其中男85例、女50例。97例(71.9%)合并高血壓，29例(21.5%)合并糖尿病。135例透析患者中有59例出現(xiàn)心臟瓣膜鈣化，CVC發(fā)生率為43.7%。與非CVC組比較，CVC組年齡[(58.5±14.6)歲vs(52.3±11.5)歲，P=0.008]、透析齡[84(48,120)月vs54(14,96)月]均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而在合并糖尿病、高血壓、吸煙史，使用鈣磷相關(guān)藥物以及BMI、收縮壓、舒張壓、脈壓差等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。原發(fā)病135例MHD患者中，慢性腎炎綜合征68例、糖尿病腎病18例、高血壓腎損害21例、多囊腎5例、尿酸性腎病2例、梗阻性腎病4例，其他不明原因17例。組間原發(fā)病比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2血清學(xué)指標(biāo)比較CVC組患者Hs-CRP、ALP、中性粒細(xì)胞、NLR水平均明顯高于非CVC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1。血尿酸、清蛋白、鎂、iPTH、25(OH)D3、血肌酐等水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表 1 心臟瓣膜鈣化組與非鈣化組臨床資料比較

Table 1 Comparison of clinical data between heart valve calcification group and non-calcification group

項(xiàng)目CVC組(n=59)非CVC組(n=76)t/χ2/Z值P值年齡(歲)58.5±14.652.3±11.5-2.6810.008男性[n(%)]35(59.3)51(67.1)0.8700.351透析齡(月)84(48,120)54(14,96)-2.7440.006體重指數(shù)(kg/m2)23.57±4.0522.56±3.65-1.4610.147高血壓[n(%)]44(74.5)53(69.7)0.2530.535糖尿病[n(%)]17(46.0)12(19.5)0.6150.068吸煙[n(%)]8(31.8)6(18.6)1.2330.269收縮壓(kPa)19.5±4.318.9±3.61.2420.455舒張壓(kPa)11.2±2.111.6±2.00.3260.305脈壓差(kPa)8.3±3.67.3±2.74.8790.086鈣磷相關(guān)藥物[n(%)]31(52.5)34(44.7)0.8110.368非透析治療時(shí)程(年)1(1,3.5)2(1,5.25)-1.8660.062原發(fā)病指標(biāo) 慢性腎炎32(54.2)36(47.3)0.6270.429 糖尿病9(15.3)9(11.8)0.3350.563 高血壓9(15.3)12(15.8)0.0070.932 多囊腎1(1.7)4(5.5)1.1860.276 尿酸性腎病0(0)2(2.6)1.5760.209 梗阻性腎病2(3.3)2(2.6)0.0660.797 其他6(10.2)11(14.5)--

表 2 心臟瓣膜鈣化組與非鈣化組的血清學(xué)指標(biāo)比較

Table 2 Comparison of serological indexes of heart valve calcification group and non-calcification group

項(xiàng)目CVC組(n=59例)非CVC組(n=76例)t/x2/Z值P值Hb(g/L)109.8±23.7105.3±23.8-1.0950.275中性粒細(xì)胞5.02±2.823.93±1.942.5260.013淋巴細(xì)胞1.11±0.341.21±0.49-0.3980.164中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值4.67±2.463.50±1.72-3.1010.003Hs-CRP(g/L)5.4(2.4,13.0)3.85(1.1,7.8)-2.9390.017Ca(mmo/L)2.17±0.262.14±0.25-0.0570.556Mg(mol/L) 1.0(0.92,1.12)0.95(0.84,1.06)-1.1060.289Pi(mmol/L)1.91±0.621.74±0.61-1.5900.133Ca×Pi[(mmol/L)2]4.19±1.633.73±1.42-1.7350.085SUA(umol/L)387±164370±103-0.7260.469Scr(mmol/L)713.5±310.6778.1±403.71.0180.311Alb(g/L)34.5(30.6,37.3)35.8(32.1,38.4)-1.3310.183ALP (mmol/L)144(94,200)114(80,200)-2.2290.026TC(mmol/L)1.27(0.99,1.80)1.37(0.96,2.32)-0.3240.746TG(mmol/L)3.83±1.463.99±1.350.6650.50725(OH)D3(μg/L)21.3(13.5,27.8)19.3(13.2,30.1)-0.1670.867iPTH (pg/ml)1094±985788±739-1.9160.058

圖 1 心臟瓣膜鈣化組與非瓣膜鈣化組NLR水平

Figure1NLRlevelsinheartvalvecalcificationgroupandnon-valvecalcificationgroup

2.3相關(guān)性分析MHD患者心臟瓣膜鈣化與年齡(r=0.233，P=0.007)、透析齡(r=0.266，P=0.006)、NLR(r=0.233，P=0.006)、Hs-CRP(r=0.207，P=0.016)呈正相關(guān)；而與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。

2.4鈣化危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析Logistic回歸分析結(jié)果顯示，透析齡(OR=1.017，P=0.030)、ALP(OR=1.001，P=0.043)、NLR>5.02(OR=17.71，P=0.046)是MHD患者心臟瓣膜鈣化的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表 3 心臟瓣膜鈣化的二項(xiàng)Logistic回歸分析

Table 3 Binomial Logistic regression analysis of heart valve calcification

變量βS.E.Wald值OR值95%CIP值年齡1.2000.6883.0443.321 (0.862,12.796)0.081透析齡0.0170.0084.7311.017(1.002,1.033)0.030性別0.2500.6620.1431.284 (0.351,4.703)0.705脈壓差0.0170.0161.2361.018(0.987,1.049)0.266糖尿病1.0750.8121.7542.931(0.597,14.395)0.18525(OH)D3-0.0150.0230.3970.986(0.942,1.031)0.529Alb0.0030.0240.0151.003(0.957,1.052)0.902Mg0.4310.9840.1911.538(0.223,10.588)0.662Hs-CRP0.0230.0162.1231.023(0.992,1.055)0.145Ca×Pi0.1930.2370.6661.213(0.763,1.928)0.414iPTH0.0000.0000.0501.000(0.999,1.001)0.823ALP0.0010.0014.0951.001(1.000,1.003)0.043NLR15.4940.139NLR22.12631.7771.4328.384(0.257,273.013)0.231NLR31.7651.3801.6375.84(0.391,87.311)0.201NLR42.8741.4373.99717.71(1.058,296.331)0.046常量-8.5442.9608.3330.0000.004

3 討 論

心血管鈣化是慢性腎臟疾病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是影響心血管及全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。由于營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥狀態(tài)、動(dòng)脈粥樣硬化和鈣磷代謝紊亂之間的相互影響，ESRD心臟瓣膜鈣化的發(fā)生率明顯高于一般人群，是影響其預(yù)后的關(guān)鍵因素[7]。Chen等[8]報(bào)道結(jié)果示MHD患者CVC發(fā)病率為49.1%，與本研究中43.7%發(fā)病率相當(dāng)。年齡在MHD患者心臟瓣膜鈣化的發(fā)生中起重要作用[9]。Sayarlioglu等[10]報(bào)道，隨著年齡的增長(zhǎng)，瓣膜鈣化的發(fā)生率迅速增加。本次研究中CVC組年齡顯著高于非CVC組，心臟瓣膜鈣化的發(fā)生與年齡顯著正相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明MHD患者瓣膜鈣化的發(fā)生與年齡的密切關(guān)系。本研究顯示透析齡與MHD患者心臟瓣膜鈣化的發(fā)生相關(guān)，并是其獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，與本課題組之前研究結(jié)果一致[11]。

既往研究表明，高鈣、高磷血癥與終末期腎病患者的血管和瓣膜鈣化密切相關(guān)[12]。本研究CVC組血清鈣、磷水平明顯高于非CVC組，但未發(fā)現(xiàn)血清鈣、磷水平與瓣膜鈣化的顯著相關(guān)性，可能是與被納入的患者飲食差異，且皆為住院病人，為一次性檢驗(yàn)結(jié)果，不能完全反映患者體內(nèi)鈣、磷水平，也可能與樣本量相對(duì)較少等局限性有關(guān)。ALP是一種通過(guò)消耗強(qiáng)效鈣化抑制劑焦磷酸酯而誘導(dǎo)鈣化的一種酶，是成骨細(xì)胞分化的標(biāo)記分子之一。一些炎癥因子如TNF-α可通過(guò)上調(diào)ALP的表達(dá)而促進(jìn)血管鈣化的發(fā)生[13]。本研究結(jié)果同樣顯示，CVC組ALP顯著高于非CVC組，與MHD患者心臟瓣膜鈣化顯著正相關(guān)，是心臟瓣膜鈣化的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

NLR可作為全身炎癥的指標(biāo)，常用于預(yù)測(cè)心臟和癌癥患者的不良臨床結(jié)局和估計(jì)生存率。Kultigin等[14]研究報(bào)道NLR與ESRD患者冠狀動(dòng)血管鈣化和胸主動(dòng)脈血管鈣化的增加密切相關(guān)。另有研究表明，在缺血性腦卒中患者中，NLR水平可能反映了腹主動(dòng)脈鈣化的嚴(yán)重程度[15]。本課題組在一項(xiàng)181例CKD3-5期非透析患者的研究中發(fā)現(xiàn)，腹主動(dòng)脈鈣化的發(fā)生亦與NLR有關(guān)，NLR被認(rèn)為是CKD患者血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，NLR與CKD患者血管鈣化的發(fā)生密切相關(guān)[15-17]；但NLR與MHD患者心臟瓣膜鈣化發(fā)生的相關(guān)性鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究探討MHD患者NLR水平與CVC相關(guān)性。結(jié)果顯示，CVC組NLR與Hs-CRP水平明顯高于非CVC組，NLR 與Hs-CRP水平與心臟瓣膜鈣化的發(fā)生顯著正相關(guān)，且高水平NLR是心臟瓣膜鈣化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)NLR>5.02時(shí)，MHD患者發(fā)生CVC的風(fēng)險(xiǎn)是NLR<1.7患者的17.7倍。炎癥標(biāo)志物的升高可能表明體內(nèi)炎癥狀態(tài)的激活，而中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞共同作用可能引起的炎癥介質(zhì)的釋放，體內(nèi)微炎癥狀態(tài)可能通過(guò)多種途徑相互作用最終導(dǎo)致心臟瓣膜鈣化的發(fā)生。NLR與Hs-CRP都是常見(jiàn)炎癥指標(biāo)，與之前報(bào)道炎癥參與了血管鈣化及瓣膜鈣化的發(fā)生相一致。但具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本研究是對(duì)MHD患者的橫斷面分析，重點(diǎn)關(guān)注CVC和NLR之間的相關(guān)性，尚不能得出因果關(guān)系。本研究納入對(duì)象均為住院MHD患者，樣本量相對(duì)較小，存在一定局限性。可通過(guò)加大樣本量，設(shè)計(jì)前瞻性病例對(duì)照研究以及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，來(lái)進(jìn)一步評(píng)估心臟瓣膜鈣化進(jìn)展與NLR水平的關(guān)系。

綜上所述，維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化發(fā)生率較高，NLR水平與心臟瓣膜鈣化密切相關(guān)，且高NLR水平是引發(fā)患者心臟瓣膜鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此在臨床工作中需重視MHD患者NLR水平，及早進(jìn)行臨床干預(yù)，預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)，減輕心血管惡性事件等不良結(jié)局。