楊婧如 熊興林 顧艮瑩

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(南京市婦幼保健院)(210004)；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院

子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)是導(dǎo)致育齡期婦女下腹疼痛的主要原因之一[1]。表現(xiàn)為慢性下腹痛、痛經(jīng)甚至不孕不育,組織病理學(xué)上呈良性改變,有很強(qiáng)的浸潤(rùn)、侵襲、轉(zhuǎn)移能力,對(duì)患者身心健康帶來嚴(yán)重危害[2]。EMS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,炎癥和血管的形成是兩個(gè)重要環(huán)節(jié),但臨床無(wú)法僅此確診或排除EMS。相關(guān)研究顯示,EMS患者血清中較多指標(biāo)隨疾病的發(fā)展有所波動(dòng)[3]。血清中糖鏈抗原125(CA125)是目前臨床EMS的常規(guī)輔助檢查指標(biāo),但特異性較差應(yīng)用局限；人附睪分泌蛋白4(HE4)敏感度與CA125相當(dāng),但特異度更高[4]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)參與多種伴有血管增生的生理與病理過程,表達(dá)與EMS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。因此本研究通過檢測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清CA125、HE4及VEGF水平變化,探討其診斷子宮內(nèi)膜異位癥價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年5月—2019年5月在本院婦科收治的子宮內(nèi)膜異位癥行子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)患者(病例組)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②經(jīng)影像學(xué)檢查及術(shù)后病理組織活檢明確診斷；③術(shù)前未接受激素類藥物治療；④年齡20～40歲,首次發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥且未接受過治療；⑤非月經(jīng)期且均未妊娠；⑥患者及及家屬知情同意并配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②6個(gè)月內(nèi)有甾體類激素治療史；③合并嚴(yán)重的心肝腎功能不全及全身免疫系統(tǒng)疾??；④病理證實(shí)同時(shí)患有子宮腺肌癥；⑤異常器官出血且未確診；⑥合并嚴(yán)重意識(shí)障礙無(wú)法完成本研究。同期正常體檢女性為對(duì)照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 檢測(cè)方法

取病例組患者入院后第2d晨空腹靜脈血,對(duì)照組體檢時(shí)取靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法檢測(cè)血清CA125、HE4及VEGF。低溫離心機(jī)、電熱恒溫箱、全自動(dòng)酶免分析儀、移液器購(gòu)于德國(guó)艾本德公司；CA125、HE4及VEGF ELISA試劑盒購(gòu)于上海博耀生物科技公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

病例組共納入500例,年齡(32.6±7.7)歲(20～40歲),月經(jīng)周期(28.6±2.7)d(27～32d),經(jīng)期(5.6±1.3)d(4～7d),病程(2.11±0.78)年(1～3年)；美國(guó)生育協(xié)會(huì)分期,Ⅰ～Ⅱ期160例,Ⅲ～Ⅳ期340例；單側(cè)卵巢囊腫340例,雙側(cè)卵巢囊腫50例,子宮直腸窩包塊110例。對(duì)照組55例,年齡(31.8±6.9)歲(21～39歲),月經(jīng)周期(29.5±2.6)d(28～31d),經(jīng)期(5.8±1.5)d(4～7d)。兩組一般資料具有可比性(P<0.05)。

2.2 兩組血清CA125 、HE4 及VEGF 水平比較

血清CA125、HE4、VEGF水平病例組高于對(duì)照組,且病例組Ⅲ～Ⅳ期患者水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者(均P<0.01)。見表1。

表1 兩組血清激素水平比較

2.3 血清CA125 、HE4 、VEGF 診斷EMS 效率

ROC曲線分析顯示,血清CA125、HE4、VEGF指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷EMS的AUC、特異性均高于單一指標(biāo)。見表2、圖1(2138頁(yè))。

表2 血清各指標(biāo)檢測(cè)診斷EMS 效能

3 討論

EMS具有較強(qiáng)的侵襲、黏附、復(fù)發(fā)、惡變等惡性生物學(xué)特性,表現(xiàn)為盆腔慢性疼痛、月經(jīng)失調(diào)、痛經(jīng)、性交痛及不孕,發(fā)病率達(dá)15%,并具有侵襲性生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)[7]。研究顯示,EMS可能與機(jī)體代謝、內(nèi)分泌狀態(tài)改變及遺傳等因素有關(guān),還可能與卵巢分泌激素及免疫失調(diào)有關(guān)[8]。近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn),EMS患者預(yù)后發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的幾率高于正常女性。EMS與盆腔惡性病變癥狀相似,在早期很難通過影像學(xué)發(fā)現(xiàn)較小的病變,目前臨床上缺乏安全可靠的實(shí)驗(yàn)室診斷方法[9]。因此,迫切需要尋找無(wú)創(chuàng)、敏感、特異的血清標(biāo)志物用于EMT的早期診斷。

血清CA125是廣泛分布在人體生殖道和子宮內(nèi)膜的膜抗原,與包括EMS在內(nèi)的多種婦科疾病有關(guān),臨床主要應(yīng)用于檢測(cè)EMS的嚴(yán)重程度及預(yù)后。有研究顯示,CA125在EMS患者血清中陽(yáng)性率為37%～53%,其陽(yáng)性率與病情進(jìn)展程度一致[10]。還有諸多研究顯示,CA125在異位內(nèi)膜組織中的表達(dá)水平明顯高于在位內(nèi)膜,尤其是在子宮腺肌癥和深部浸潤(rùn)患者血清中濃度升高。CA125作為臨床診斷EMS的血清標(biāo)志物,特異度有一定局限性,需輔助其他指標(biāo)診斷[11-12]。臨床研究顯示, HE4主要在生殖系統(tǒng)、呼吸道、結(jié)腸黏膜等組織中表達(dá),正常卵巢表面上皮無(wú)血清HE4表達(dá),在卵巢癌患者血清中明顯高表達(dá)。HE4診斷EMS的敏感度低于CA125,但對(duì)EMS惡性轉(zhuǎn)化的診斷有較高特異性[13]。VEGF基因是一種高度特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原,可特異性刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增加微血管通透性,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞及小血管形成,在參與血管生成過程中起著中樞調(diào)控作用[14]；還可通過活化磷脂酶C和刺激第二信使促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂,降解細(xì)胞外蛋白水解和基底膜,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增生[15]。有學(xué)者通過檢測(cè)VEGF在EMS患者子宮內(nèi)膜、異位內(nèi)膜和正常婦女內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn),VEGF在EMS患者組織中表達(dá)水平高于正常婦女,提示VEGF可促進(jìn)異位病灶新生血管形成,促進(jìn)EMS病情進(jìn)展[16]。

本研究結(jié)果顯示,病例組患者血清CA125、HE4及VEGF水平均高于對(duì)照組,且Ⅲ～Ⅳ期患者水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者。提示EMS患者血清CA125、HE4及VEGF水平明顯升高。 ROC曲線分析,血清CA125、HE4及VEGF指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)提高了診斷EMS的效率,AUC及特異性均高于單一指標(biāo)檢測(cè)。

綜上所述,EMS患者血清中CA125、HE4及VEGF水平高表達(dá),3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷EMS有較高的敏感度和特異度,可為臨床治療EMS提供參考依據(jù)。