朱菊平 姜宇海 郄中宏 高永輝 王潔麗 劉春興*

1.華東療養(yǎng)院(無錫,214000)；2.江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院

功能失調(diào)性子宮出血(DUB)可分為無排卵性DUB和排卵性月經(jīng)失調(diào)[1]。圍絕經(jīng)DUB占功能性DUB 50%[2]。血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)能夠促進血管增生及增強血管通透性[3],異常表達可能會引起胚胎血管生成障礙導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生[4]?？扇苄匝軆?nèi)皮生長因子受體1(sFlt-1)是近年發(fā)現(xiàn)的在抗血管生成中發(fā)揮重要作用的因子,通過拮抗VEGFA發(fā)揮作用[5]。sFlt-1抗血管新生的作用在子宮內(nèi)膜癌、先兆子癇等疾病中均有研究證實[6-7]。有研究表明,DUB的發(fā)生與子宮內(nèi)膜血管過度形成有關(guān),子宮內(nèi)膜血管新生受多種因子調(diào)控,VEGFA是其中作用最強、特異性最高的調(diào)控因子[8]。推測VEGFA及其受體sFlt-1可能與DUB的發(fā)生有關(guān),但二者在圍絕經(jīng)期DUB作用尚研究較少。本研究探討VEGFA及其受體sFlt-1與圍絕經(jīng)期DUB關(guān)系,為早期臨床診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年9月無錫市第二人民醫(yī)院收治住院的圍絕經(jīng)期DUB患者78例(觀察組),年齡(48.2±5.1)歲,華東療養(yǎng)院體檢婦女75例(對照組),年齡(47.7±4.8)歲。納入標準：①DUB診斷參照相關(guān)[9]標準；②臨床資料完整；③患者及家屬均并簽署知情同意書。排除標準：①伴有嚴重心、肺、肝、腎功能不全者；②伴有其他婦科系統(tǒng)疾??；③近6個月內(nèi)使用激素治療者。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.2 檢測方法

采集空腹靜脈血清,酶聯(lián)免疫吸附法測定血清VEGFA、sFlt-1水平,試劑盒均購自上海群己生物有限公司?；瘜W(xué)發(fā)光法(貝克曼UniCel DXI800化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)測定血清雌二醇(E2)、睪酮(T)、卵泡刺激素(FSH)水平,彩色B超(GE公司E9彩色超聲儀)測定子宮內(nèi)膜厚度；PBCA評分法評價兩組月經(jīng)量,≥100分為月經(jīng)量異常,<100分為月經(jīng)量正常。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療前血清VEGFA 、sFlt-1 及相關(guān)因子水平

與對照組相比,觀察組治療前血清VEGFA、FSH水平降低,sFlt-1、T、子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評分升高(均P<0.05),E2無差異(P>0.05)；觀察組治療后血清VEGFA、FSH水平升高,sFlt-1、T水平、子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評分降低(P<0.05),E2無差異(P>0.05)。見表1。

2.2 血清VEGFA 、sFlt-1 水平與相關(guān)指標相關(guān)性

Pearson法分析顯示,血清VEGFA水平與sFlt-1、子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評分、T水平呈負相關(guān),與FSH呈正相關(guān)；血清sFlt-1水平與子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評分、T水平呈正相關(guān),與FSH呈負相關(guān),均P<0.05。見表2。

表1 各組血清VEGFA 、sFlt-1 及相關(guān)因子水平

表2 血清激素指標各相關(guān)性

2.3 血清VEGFA 、sFlt-1 水平對圍絕經(jīng)期DUB 的診斷價值

血清VEGFA、sFlt-1診斷圍絕經(jīng)期DUB效能見表3、圖1。

表3 血清VEGFA 、sFlt-1 水平診斷圍絕經(jīng)期DUB 價值

圖1 血清VEGFA 、sFlt-1 診斷圍絕經(jīng)期DUB ROC 曲線

3 討論

功能性DUB是患者子宮內(nèi)膜微環(huán)境失衡。雌激素同子宮內(nèi)膜細胞中受體結(jié)合,促進子宮內(nèi)膜功能層上皮細胞和腺細胞增殖,促進子宮血液循環(huán),增加子宮內(nèi)膜敏感性,若長時間受到單一雌激素作用,沒有孕激素的拮抗作用,子宮內(nèi)膜厚度會長期處于增殖期無法正常轉(zhuǎn)化至分泌期,進而出現(xiàn)異常的子宮內(nèi)膜脫落,不利于患者預(yù)后[10]。圍絕經(jīng)期DUB可引起不同程度的貧血、繼發(fā)乏力及心肌供血不足等,易反復(fù)發(fā)作[11]。圍絕經(jīng)期DUB患者一般無排卵功血,多表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜出血和止血異常。目前臨床治療常采用激素、刮宮、子宮內(nèi)膜切除及子宮切除等方法,且診斷方式一般采用排除法及創(chuàng)傷性檢查,如子宮切除后病理檢查、宮頸細胞學(xué)檢測、刮宮及活體組織檢查等[12],對患者造成創(chuàng)傷且診斷速度較慢。因此,尋找快速準確的診斷指標十分必要。

VEGFA基因是血管生成過程中唯一對內(nèi)皮細胞有特異性的生長因子,參與了多種病理生理過程的血管形成[13]。主要在血管內(nèi)皮細胞中表達,通過自分泌或旁分泌機制促進血管擴張,增加血管通透性,促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移和結(jié)構(gòu)的形成,誘導(dǎo)血管生成[14]。有研究發(fā)現(xiàn),VEGFA的高表達與多種生殖過程,如卵泡發(fā)育、卵巢黃體形成等有關(guān)[15]。在人類正常月經(jīng)周期中,VEGFA蛋白在月經(jīng)期、分泌期表達較強[16]。sFlt-1是VEGFA的受體,能夠阻斷VEGFA的生物活性[17]。對胎盤生長因子(PLGF)有高度親和力,主要通過下調(diào)并抑制PLGF的生物學(xué)功能而影響血管壁的完整性及通透性[18]。有研究證實,VEGFA在無排卵性DUB患者子宮內(nèi)膜單純性增生和復(fù)雜性增生腺體上皮中表達顯著降低,VEGFA的低表達導(dǎo)致子宮內(nèi)膜中微血管形成減少,可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血管發(fā)育不良,引起子宮異常出血[19]。有研究發(fā)現(xiàn),sFlt-1在子癇前期胎盤絨毛組織中表達水平升高4倍,VEGF/sFlt-1比值下降70%,sFlt-1升高可能抑制了胎盤血管生成[20]。圍絕經(jīng)期DUB與患者子宮內(nèi)膜血管的異常形成有關(guān),因此VEGFA、sFlt-1可能參與調(diào)控了圍絕經(jīng)期DUB的發(fā)生。

本研究顯示,觀察組血清VEGFA、FSH水平低于對照組,sFlt-1、T水平、子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評分高于對照組,提示血清VEGFA、sFlt-1可能參與了圍絕經(jīng)期DUB的發(fā)生。VEGFA能為血管內(nèi)皮的形成提供重要基質(zhì),其低表達可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜中微血管的形成相應(yīng)減少,引起子宮內(nèi)膜血管發(fā)育不良,子宮內(nèi)膜厚度增大。sFlt-1高表達可能阻斷了患者VEGFA的生物活性,抗血管生成效力增大。觀察組治療后血清VEGFA、FSH水平得到升高,sFlt-1、T水平、子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評分降低。提示治療后患者血清VEGFA、sFlt-1、性激素水平及子宮內(nèi)膜厚度均得到改善小。相關(guān)性分析結(jié)果顯示,血清VEGFA水平與sFlt-1、子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評分、T水平呈負相關(guān),與FSH呈正相關(guān)；血清sFlt-1水平與子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評分、T水平呈正相關(guān),與FSH呈負相關(guān)。提示血清VEGFA與其受體sFlt-1可能共同參與調(diào)控了圍絕經(jīng)期DUB的發(fā)生發(fā)展,與患者子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)量及激素水平有一定相關(guān)性。ROC顯示,血清VEGFA聯(lián)合sFlt-1診斷圍絕經(jīng)期DUB的價值高于單獨檢測,可作為潛在生物學(xué)指標。

綜上所述,圍絕經(jīng)期DUB患者血清VEGFA呈低表達,sFlt-1呈高表達,二者呈負相關(guān),且與患者子宮內(nèi)膜厚度、激素水平、PBAC評分相關(guān)；二者聯(lián)合檢測可能作為診斷圍絕經(jīng)期DUB的潛在生物學(xué)標志。本研究存在一定不足之處,在血清VEGFA、sFlt-1與DUB的關(guān)系中未對其分子層面作用機制進行深入研究,仍需擴大樣本量繼續(xù)探究。