葛 艷 于 韜 邱 爽 吳冬梅

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬市立醫(yī)院(221000)

卵巢癌有較高死亡率[1]。由于卵巢腫瘤深藏盆腔,臨床癥狀較隱匿常致病情延誤[2]。臨床主要應(yīng)用放化療和腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療,但安全性較差[3]。貝伐珠單抗能夠抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)因子表達(dá),為臨床常用的靶向治療藥物,但對(duì)患者行單一貝伐珠單抗治療效果欠佳；紫杉醇在多種腫瘤疾病治療中得到廣泛應(yīng)用,治療安全性較高,可對(duì)患者預(yù)后有效改善。貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療效果理想[4]。本研究探討紫杉醇、奈達(dá)鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療卵巢惡性病變的效果及對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物、免疫細(xì)胞及炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2017年5月—2019年5月本院收治的卵巢癌晚期患者82例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：未行化療；經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)診斷確診為卵巢癌；符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)計(jì)生存周期在6個(gè)月以上；沒(méi)有盆腔或腹部手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：患冠心病、高血壓、糖尿病；乙肝病毒、人乳頭狀瘤病毒感染；紫杉醇以及貝伐珠單抗藥物過(guò)敏；精神疾病和高血壓；內(nèi)分泌和免疫功能障礙；長(zhǎng)期服用止痛藥；免疫功能缺陷或嚴(yán)重感染。將患者隨機(jī)分為兩組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò),患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組均給予貝伐珠單抗(RocheDiagnosticsGmbH,B20023179)靜脈滴注治療,0.9%氯化鈉溶液250ml +貝伐珠單抗7.5mg/kg,第一次靜脈滴注控制在1.5h內(nèi)完成,其后滴注時(shí)間≥1h,每次滴注間隔時(shí)間為2周,4周為1個(gè)療程。聯(lián)合組,在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上,第一天紫杉醇(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)135～175mg/m2靜脈滴注；第二天奈達(dá)鉑(吉林恒金藥業(yè)股份有限公司)80mg/m2靜脈滴注；21d為1個(gè)周期。在化放療過(guò)程中每周行1～2次血液檢查,定期檢查患者肝腎功能。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1免疫細(xì)胞治療前及治療后1周內(nèi)分別取患者空腹靜脈血,檢測(cè)自然殺傷(NK)細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞(CD3+)、免疫狀態(tài)(CD4+/CD8+)和輔助性T細(xì)胞(CD3+CD4+)等,流式細(xì)胞儀檢測(cè)[7]。

1.3.2炎性因子酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)[8]白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-10、干擾素-γ(INF-γ)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等。

1.3.3腫瘤標(biāo)志物包含癌胚抗原(CEA)、CD133、糖類抗原19-9(CA19-9)、生殖細(xì)胞特異性蛋白DDX4(DDX4)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原153(CA153)等[9]。兩組接受治療前、治療后分別取12h空腹靜脈血離心,化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CEA、CD133、CA19-9、DDX4、CA125、CA153等,使檢測(cè)依據(jù)說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.3.4血清因子血清肝癌衍生生長(zhǎng)因子(HDGF)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1,酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)(上?？道噬锟萍加邢薰旧a(chǎn)試劑盒)[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

聯(lián)合組41例,年齡(35.3±0.9)歲(34～60歲),體重 (57.3±2.1)kg(45～70kg);未分化癌5例,漿液性癌19例,子宮內(nèi)膜樣癌4例,黏液性癌13例；臨床分期Ⅲ期32例,Ⅳ期9例。對(duì)照組41例,年齡(35.4±1.1)歲(33～61歲),體重 (57.1±2.0)kg(45～69kg),未分化癌6例,漿液性癌18例,子宮內(nèi)膜癌5例,黏液性癌12例；臨床分期Ⅲ期31例,Ⅳ期10例。兩組資料有可比性(P>0.05)。

2.2 兩組免疫細(xì)胞水平對(duì)比

免疫細(xì)胞水平治療前兩組未見差異(P>0.05),治療后聯(lián)合組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后免疫細(xì)胞水平對(duì)比

2.3 兩組VEGF 與炎性因子水平對(duì)比

治療前,兩組患者VEGF及炎性因子水平無(wú)差異(P>0.05)；治療后,聯(lián)合組IL-6、IL-10、VEGF水平低于對(duì)照組,IL-2和INF-γ水平高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后VEGF 與炎性因子水平對(duì)比

2.4 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

腫瘤標(biāo)志物水平,治療前兩組無(wú)差異(P>0.05),治療后對(duì)照組高于聯(lián)合組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

組別例數(shù)CA199(KU/L) 治療前 治療后 CA125(KU/L) 治療前 治療后 CEA(ng/ml) 治療前 治療后 對(duì)照組4120.15±8.7413.44±5.1389.73±4.9758.14±4.9022.94±1.3316.74±1.97聯(lián)合組4120.21±9.439.27±2.4290.77±4.2533.82±4.1823.15±1.419.54±1.67t0.75414.1850.96514.8521.84415.398P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.5 兩組血清HDGF 、MIF 、TGF-β1 水平對(duì)比

血清HDGF、MIF、TGF-β1水平,治療前兩組無(wú)差異(P>0.05),治療后對(duì)照組均高于聯(lián)合組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清HDGF 、MIF 、TGF-β1 水平對(duì)比

3 討論

放化療和腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)為目前晚期卵巢癌治療主要方法。但治療后淋巴系統(tǒng)和血液仍會(huì)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞快速擴(kuò)散,且具有較高復(fù)發(fā)率。治療安全性較低,造成其應(yīng)用受限[11]。貝伐珠單抗為臨床治療卵巢癌常見抗腫瘤靶向藥物,可有效阻斷腫瘤組織以及細(xì)胞增殖生產(chǎn)新生血管[12]。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)一定程度上有賴于患者血管?？寡苤委熡欣诓∏榛謴?fù)[13]。有研究表明,貝伐珠單抗能有效阻斷VEGF向下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào),改善患者耐藥性并提高細(xì)胞利用率。對(duì)卵巢癌晚期患者行單一貝伐珠單抗治療效果欠佳[14]。紫杉醇是目前臨床中最熱門的抗腫瘤藥物,其主要是加速微管蛋白聚集,提高微管穩(wěn)定性,抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,扼殺癌細(xì)胞生長(zhǎng)[15]。臨床研究發(fā)現(xiàn),紫杉醇對(duì)于多種實(shí)體瘤都有較好的抑制效果。奈達(dá)鉑是臨床常用的鉑類藥物,在卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌以及惡性淋巴瘤等實(shí)體腫瘤中均有一定療效,具有廣譜抗癌特點(diǎn)[16]。作為二代順鉑類似物,作用機(jī)制為促使腫瘤細(xì)胞甘醇酸脂配基上的醇勝氧與瘤細(xì)胞甘醇酸脂配基上鉑之間的鍵斷裂,降低瘤細(xì)胞甘醇酸脂穩(wěn)定性,抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制。

紫杉醇與貝伐珠單抗聯(lián)合治療,使腫瘤凋亡速度加快,利于免疫因子分泌[17]。CD4+與CD3+可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng),進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。CD8+能夠?qū)γ庖呒?xì)胞損傷有效反映,CD4+/CD8+能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞殺滅活性反映[18]。本研究治療后聯(lián)合組患者免疫功能改善更佳。IL-10和IL-6能夠有效抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能[19]。本研究治療后聯(lián)合組IL-6、IL-10、VEGF水平均低于對(duì)照組,IL-2和INF-γ水平高于對(duì)照組,表明聯(lián)合紫杉醇與奈達(dá)鉑治療可有效降低患者炎性反應(yīng),效果更理想。

腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程中生成腫瘤標(biāo)志物,腫瘤干細(xì)胞重要標(biāo)志物為DDX4和CD133。大部分卵巢癌晚期患者會(huì)呈現(xiàn)CA153高表達(dá)。CA19-9在診斷黏液性卵巢癌中靈敏度較高,CA125具有較高漿液性卵巢癌診斷靈敏度,在卵巢惡性病變?cè)缙贑EA水平升高,為重要廣譜腫瘤標(biāo)志物。本研究治療后,聯(lián)合組腫瘤標(biāo)志物水平低于對(duì)照組,表明控制腫瘤生長(zhǎng)效果更好；血清HDGF、MIF、TGF-β1水平均低于對(duì)照組,表明通過(guò)抑制HDGF、MIF、TGF-β1等因子,抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和形成。

綜上所述,貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、奈達(dá)鉑治療卵巢癌晚期患者,可更有效改善患者免疫細(xì)胞和腫瘤標(biāo)志物水平,降低炎性因子水平,維持血清CA125、CEA、VEGF正常,利于患者病情恢復(fù)。