陳丹丹 呂 燕

南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(南京市婦幼保健院)(210001)

先兆流產(chǎn)多在妊娠2～3個(gè)月內(nèi)發(fā)生,80%以上自然流產(chǎn)與先兆流產(chǎn)有關(guān)[1]。早期正確預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)患者預(yù)后以指導(dǎo)預(yù)防治療,是避免先兆流產(chǎn)發(fā)展為難免流產(chǎn)的關(guān)鍵。近期有研究顯示[2],胎兒纖維連接蛋白(fFN)、妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(PAPP-A)、血清糖鏈蛋白-125(CA125)均與先兆流產(chǎn)的發(fā)生有著密切聯(lián)系,且對(duì)先兆流產(chǎn)預(yù)后有一定指導(dǎo)意義,但目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道3者聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值。本研究旨在明確fFN、PAPP-A、CA125聯(lián)合檢測(cè)在先兆流產(chǎn)預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值,為臨床準(zhǔn)確預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)預(yù)后提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院產(chǎn)科2015年3月—2017年12月接診的126例有先兆流產(chǎn)癥狀孕婦作為先兆流產(chǎn)組,另選取100例同期產(chǎn)科建檔的正常妊娠孕婦為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：先兆流產(chǎn)組符合相關(guān)先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；自然受孕；單胎妊娠；妊娠前月經(jīng)周期正常；無(wú)遺傳性疾?。粺o(wú)抽煙飲酒史；對(duì)本研究知情了解自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重妊娠合并癥或并發(fā)癥；子宮畸形；有習(xí)慣性流產(chǎn)史；有孕期用藥史；內(nèi)分泌異常；免疫功能異常；合并感染；有毒有害物質(zhì)接觸史；夫妻雙方有一方存在染色體異常；存在原發(fā)性高血壓、糖尿病或甲狀腺功能亢進(jìn)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1儀器與試劑PE wallac 1235型全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光分析儀；美國(guó)貝克曼Unicel DxI 800型全自動(dòng)酶聯(lián)免疫化學(xué)發(fā)光儀；PAPP-A、CA125、fFN試劑盒均由上海西塘生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.2.2標(biāo)本采集兩組孕婦均在孕5～7周采集空腹靜脈血清,-70℃保存待檢。將專用滅菌拭子插入陰道后穹窿處,旋轉(zhuǎn)3～5圈充分蘸取后穹窿處的分泌物,然后將拭子取出,放置于裝有1ml磷酸鹽緩沖液的試管中充分混勻,反應(yīng)15s后取出拭子,保留試管溶液待檢。

1.2.3指標(biāo)檢測(cè)①fFN：使用fFN定性測(cè)定試劑盒測(cè)定陰道分泌物中fFN蛋白陽(yáng)性率。fFN≥50ng/ml為陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn),若試紙條僅顯示質(zhì)控線判定為陰性,若試紙出現(xiàn)2條線則判定為陽(yáng)性。②PAPP-A：全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光免疫分析儀測(cè)定PAPP-A水平,嚴(yán)格按照試劑盒上的操作說(shuō)明書進(jìn)行操作,試劑批內(nèi)及批間變異系數(shù)均<5%。③CA125：化學(xué)發(fā)光法測(cè)定CA125水平,嚴(yán)格按照試劑盒上的操作說(shuō)明書進(jìn)行操作,試劑批內(nèi)及批間變異系數(shù)均<5%。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比孕婦PAPP-A、CA125水平及fFN陽(yáng)性率,分析PAPP-A、CA125、fFN水平對(duì)先兆流產(chǎn)預(yù)后的診斷效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

先兆流產(chǎn)組根據(jù)最終妊娠結(jié)局分為流產(chǎn)組58例,未流產(chǎn)組68例。各組年齡、孕次、產(chǎn)次、孕周、體重比較均無(wú)差異(P>0.05)。見表1。

表1 3 組孕婦基本資料比較

2.2 fFN 、PAPP-A 、CA125 水平

流產(chǎn)組58例中有50例fFN陽(yáng)性,陽(yáng)性率86.2%；未流產(chǎn)組68例中有47例fFN陽(yáng)性,陽(yáng)性率69.1%；對(duì)照組100例中有10例fFN陽(yáng)性,陽(yáng)性率10.0%。3組fFN陽(yáng)性率比較,流產(chǎn)組最高,未流產(chǎn)組次之,對(duì)照組最低(P<0.05)。3組PAPP-A、CA125水平比較,流產(chǎn)組最低,未流產(chǎn)組次之,對(duì)照組最高(P<0.05)。見表2。

表2 3 組PAPP-A 、CA125 水平比較

2.3 fFN 、PAPP-A 、CA125 水平預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)結(jié)局效能

fFN陽(yáng)性、PAPP-A、CA125對(duì)先兆流產(chǎn)預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積分別為0.7991、0.920、0.871,PAPP-A、CA125診斷先兆流產(chǎn)孕婦最終難免流產(chǎn)的最佳臨界值分別為98.05mU/L與32.36mIU/ml。3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)先兆流產(chǎn)孕婦難免流產(chǎn)的診斷敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確性均高于各指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè)。見表3。

表3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)結(jié)局效能(%)

3 討論

反復(fù)流產(chǎn)給女性身心健康造成嚴(yán)重傷害,有效預(yù)防先兆流產(chǎn)發(fā)生,改善先兆流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局是臨床婦產(chǎn)科研究熱點(diǎn)。對(duì)先兆流產(chǎn)結(jié)局的預(yù)測(cè),臨床還缺乏有效的預(yù)測(cè)方法,雖然采用B超檢查可通過(guò)監(jiān)測(cè)胎心搏動(dòng)來(lái)預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局,但由于胎心搏動(dòng)僅在特定的妊娠時(shí)期才能監(jiān)測(cè)到,在妊娠早期應(yīng)用限制較大[4]。檢測(cè)人絨毛膜促性腺激素水平也是臨床診斷先兆流產(chǎn)的常用方法,但由于不同孕周孕婦人絨毛膜促性腺激素水平差異非常大,僅憑人絨毛膜促性腺激素水平判斷先兆流產(chǎn)預(yù)后準(zhǔn)確性并不高[5]。

fFN是一種重要的胞外基質(zhì),在正常妊娠組織間隙中fFN含量較少,而在流產(chǎn)發(fā)生前蛻膜與絨毛間界面受到破壞,蛻膜胞外基質(zhì)蛋白、絨毛膜被大量釋放到宮頸中,陰道分泌物中fFN水平明顯升高, fFN呈陽(yáng)性,可作為預(yù)測(cè)流產(chǎn)結(jié)局的有效指標(biāo)。國(guó)內(nèi)有報(bào)道顯示[6],fFN陽(yáng)性對(duì)先兆流產(chǎn)結(jié)局的預(yù)測(cè)敏感性與特異性分別為83%和81%。本次研究結(jié)果顯示,fFN陽(yáng)性對(duì)先兆流產(chǎn)結(jié)局的預(yù)測(cè)敏感性、特異性分別達(dá)到75%以上,說(shuō)明fFN陽(yáng)性對(duì)先兆流產(chǎn)患者難免流產(chǎn)有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

PAPP-A能促使胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-4裂解。正常情況下,妊娠5周后孕婦血液中可檢測(cè)到PAPP-A,隨妊娠時(shí)間延長(zhǎng)水平升高并在足月妊娠時(shí)達(dá)峰值,產(chǎn)后6周消失[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道[8],孕婦血液中PAPP-A含量與自然流產(chǎn)發(fā)生率存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。本研究結(jié)果顯示,有先兆流產(chǎn)癥狀的流產(chǎn)組與未流產(chǎn)組孕婦的PAPP-A水平均低于對(duì)照組,且流產(chǎn)組水平最低。通過(guò)ROC曲線分析顯示,以98.05mU/L作為臨界值,PAPP-A水平對(duì)先兆流產(chǎn)孕婦難免流產(chǎn)的診斷敏感性、特異性、準(zhǔn)確性均達(dá)到70%以上。說(shuō)明PAPP-A水平下降(<98.05mU/L)有較高的預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)孕婦難免流產(chǎn)效能。

CA125主要存在于間皮系統(tǒng)、苗勒氏管上皮細(xì)胞及女性生殖系統(tǒng)黏膜等組織中[9]。正常生理情況下在血液中含量甚微,而發(fā)生惡變或受到炎癥刺激時(shí)會(huì)被大量釋放到血液中,血清中含量顯著升高。研究發(fā)現(xiàn),女性妊娠時(shí)血清CA125水平會(huì)在停經(jīng)后1～3周明顯升高,隨著孕囊的持續(xù)生長(zhǎng),內(nèi)膜逐漸修復(fù),血清CA125水平逐漸降至正常[10]。有先兆流產(chǎn)癥狀孕婦,多由于受精卵著床時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞未穿透侵入子宮內(nèi)膜肌層及血管,或侵入深度不夠,釋放CA125較少導(dǎo)致水平偏低；孕婦經(jīng)安胎治療后,若孕囊著床改善,胚胎植入子宮內(nèi)膜,血清中CA125水平會(huì)相應(yīng)升高,隨著子宮內(nèi)膜的修復(fù),血清CA125水平會(huì)逐漸降至正常；若安胎治療后孕囊著床仍無(wú)改善,CA125水平一直保持低水平,最終發(fā)展為難免流產(chǎn)[11-12]。孕早期血清CA125水平降低可作為診斷先兆流產(chǎn)與預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)預(yù)后的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,流產(chǎn)組與未流產(chǎn)組CA125水平均顯著低于對(duì)照組,且流產(chǎn)組水平最低。進(jìn)一步分析,以32.36mIU/ml為臨界值,CA125預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)預(yù)后的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性均達(dá)到70%以上。

本研究,3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)先兆流產(chǎn)孕婦難免流產(chǎn)的診斷敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確性均高于單項(xiàng)指標(biāo)。提示,通過(guò)fFN、PAPP-A、CA1253項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)孕婦的妊娠結(jié)局,可有效提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性,為臨床后續(xù)保胎治療提供指導(dǎo)。