林一禾

浙江省溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(325000)

宮腔粘連可破壞子宮內(nèi)膜腺體和基底層組織而降低子宮內(nèi)膜的容受性,子宮內(nèi)膜容受性發(fā)生改變可導(dǎo)致胚胎著床狀態(tài)[1]。宮腔鏡作為治療宮腔粘連的首選手術(shù)方式,效果顯著,但術(shù)后復(fù)發(fā)率高,對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的改善作用尚存爭(zhēng)議[2]。因此,宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)(TCRA)術(shù)后的藥物輔助治療尤為重要,不僅可預(yù)防宮腔粘連復(fù)發(fā)還可能改善子宮內(nèi)膜的容受性。本研究分析了TCRA術(shù)后應(yīng)用不同劑量雌激素治療對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響,為術(shù)后藥物應(yīng)用提供劑量選擇參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年1月—2019年6月于本院計(jì)劃行TCRA手術(shù)的中、重度宮腔粘連患者232例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[3]診斷為中、重度宮腔粘連；②有生育要求；③研究期間宮腔粘連未復(fù)發(fā)；④月經(jīng)周期規(guī)則,經(jīng)排卵監(jiān)測(cè)證實(shí)有正常卵泡發(fā)育及排卵。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生子宮穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥；②合并輸卵管積水、子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等可能影響子宮內(nèi)膜容受性的疾病等；③有雌激素應(yīng)用禁忌證；④有糖尿病、甲狀腺疾病等內(nèi)分泌病史或其他嚴(yán)重內(nèi)科病史。研究對(duì)象均知情同意,本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批。

1.2 治療方法

所有病例均接受TCRA并成功重建宮腔,隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為大劑量組和小劑量組各116例。①小劑量組：術(shù)后第1天開(kāi)始給予戊酸雌二醇(德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司,1mg×21片),2mg/次,2次/日,連續(xù)口服21天,口服第11天時(shí)開(kāi)始加用地屈孕酮(荷蘭AbbottBiologicals,10mg×20片),10mg/次,1次/日,連續(xù)口服10天。停藥后第7天開(kāi)始進(jìn)行下個(gè)周期用藥,應(yīng)用3個(gè)周期。②大劑量組：用藥方法同小劑量雌激素組,但戊酸雌二醇用量為3mg/次,3次/日。

1.3 分析指標(biāo)

分別于術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月檢測(cè)相關(guān)指標(biāo),在確定排卵后第6～8天超聲檢查,評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性,指標(biāo)包括子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜形態(tài)、內(nèi)膜血流分布,子宮螺旋動(dòng)脈血流參數(shù),包括收縮期峰值/舒張末期流速(S/D)、阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)、子宮內(nèi)膜體積,及內(nèi)膜血管指數(shù)(VI)、血流指數(shù)(FI)、血管血流指數(shù)(VFI)。子宮內(nèi)膜Gonen 分型：A型(三線(xiàn)型)、B型(相對(duì)高回聲)、C型(強(qiáng)回聲)；子宮內(nèi)膜血流分型：A型(內(nèi)膜及內(nèi)膜下均有血流信號(hào))、B型(內(nèi)膜下有血流信號(hào),但內(nèi)膜無(wú)血流信號(hào))、C型(內(nèi)膜及內(nèi)膜下均無(wú)血流信號(hào))?；虮磉_(dá)評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性：超聲檢查后行子宮內(nèi)膜活檢,利用PCR技術(shù)檢測(cè)同源框10(Hoxa10)基因表達(dá),按TaKaRa逆轉(zhuǎn)錄PCR試劑盒總RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA,以cDNA為模板,按TaKaRa Universal PCR Master Mix試劑盒說(shuō)明進(jìn)行PCR擴(kuò)增,Hoxa10上游引物5′-GCCCCTTCCGAGAGCAGCAAAG-3′、下游引物5′-AGGTGGACGCTGCGGCTAATCTCTA-3′。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件,獨(dú)立樣本計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),配對(duì)樣本比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

小劑量組116例,年齡(31.3±6.3)歲,體質(zhì)指數(shù)(BMI)(20.5±3.0)kg/m2,中度粘連74例(63.8%)、重度粘連42例(36.2%)；大劑量組116例,年齡(31.5±6.4)歲,BMI(20.4±3.1)kg/m2,中度粘連72例(62.1%)、重度粘連44例(37.9%)。兩組年齡、BMI及宮腔粘連程度構(gòu)成比無(wú)差異(P>0.05)。大、小劑量組宮腔再粘連發(fā)生率分別為10.3%(12/116)和12.1%(14/116)有差異(P>0.05)。

2.2 兩組子宮內(nèi)膜Hoxa10 基因表達(dá)情況比較

治療前,子宮內(nèi)膜Hoxa10基因表達(dá)小劑量組(0.98±0.21)與大劑量組(0.95±0.37)無(wú)差異(t=0.759,P=0.449),治療后兩組子宮內(nèi)膜Hoxa10基因表達(dá)均明顯增加(t=23.964、49.785,均P<0.001),且大劑量組基因表達(dá)(2.07±0.47)高于小劑量組(1.75±0.54)(t=4.814,P<0.001)。見(jiàn)圖1。

1：小劑量組治療前 2：小劑量組治療后 3：大劑量組治療前 4：大劑量組治療后 圖1 兩組子宮內(nèi)膜Hoxa10 基因表達(dá)的電泳圖

2.3 兩組子宮內(nèi)膜情況比較

大劑量組子宮內(nèi)膜血流A型比例高于小劑量組(P<0.001),子宮內(nèi)膜厚度、容積及分型構(gòu)成比兩組無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組子宮內(nèi)膜指標(biāo)比較

2.4 兩組子宮螺旋動(dòng)脈血流及內(nèi)膜血流指數(shù)比較

大劑量組子宮螺旋動(dòng)脈RI及PI值均小于小劑量組(P<0.001),兩組子宮螺旋動(dòng)脈S/D值無(wú)差異(P>0.05)；大劑量組子宮內(nèi)膜血流指數(shù)VI 、FI、VFI值均大于小劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組子宮螺旋動(dòng)脈血流及子宮內(nèi)膜血流指數(shù)比較

3 討論

宮腔粘連是女性不孕癥的重要病因之一,其不僅使宮腔形態(tài)失常,還引起子宮內(nèi)膜分子生物學(xué)標(biāo)記物異常表達(dá)及血流灌注降低,從而影響子宮內(nèi)膜容受性,導(dǎo)致胚胎不易著床[4]。宮腔鏡手術(shù)配合術(shù)后雌孕激素治療可有效恢復(fù)宮腔形態(tài),并預(yù)防術(shù)后宮腔粘連復(fù)發(fā)[5],但對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的改善程度研究較少,且存在爭(zhēng)議。

雌激素與子宮內(nèi)膜上的受體結(jié)合后,促進(jìn)細(xì)胞增殖,調(diào)控子宮內(nèi)膜容受性,促進(jìn)子宮內(nèi)膜達(dá)到黏附狀態(tài),為胚胎著床做好準(zhǔn)備[6]。有學(xué)者[7]應(yīng)用大鼠模型發(fā)現(xiàn),雌激素可通過(guò)上調(diào)多種分子標(biāo)記物的RNA及蛋白表達(dá)來(lái)改善子宮內(nèi)膜容受性。還有研究發(fā)現(xiàn)戊酸雌二醇可以改善凍胚移植前患者子宮內(nèi)膜容積,降低子宮螺旋動(dòng)脈PI及RI[8]。由于治療目的不同,宮腔鏡術(shù)后雌激素輔助治療的劑量也存在爭(zhēng)議,大劑量雌激素存在副作用大的風(fēng)險(xiǎn),而劑量過(guò)低又無(wú)法達(dá)到療效,因此,尋找宮腔鏡術(shù)后雌激素改善子宮內(nèi)膜容受性的最佳劑量是臨床效果的關(guān)鍵。國(guó)內(nèi)學(xué)者[9]研究發(fā)現(xiàn),戊酸雌二醇2mg/d與4mg/d對(duì)子宮內(nèi)膜容積的影響無(wú)差異。在動(dòng)物宮腔粘連模型中應(yīng)用不同劑量雌激素發(fā)現(xiàn),雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜損傷后的修復(fù)功能并無(wú)濃度依賴(lài)性,高濃度雌激素可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降[10]。國(guó)外研究[11]發(fā)現(xiàn)卵泡期戊酸雌二醇2mg/d并不會(huì)對(duì)已損傷的子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生作用,建議在移植胚胎前戊酸雌二醇4～6mg/d預(yù)處理對(duì)提高子宮內(nèi)膜容受性有積極作用。因此,不同劑量雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜受容性的影響仍存在爭(zhēng)議。

本研究選擇子宮內(nèi)膜組織中HoxA10基因的表達(dá)及超聲下子宮內(nèi)膜形態(tài)及血流相關(guān)參數(shù)作為評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)。HoxA10是多基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因,與子宮內(nèi)膜功能呈正相關(guān),在提高子宮內(nèi)膜容受性方面發(fā)揮重要作用[12]。超聲學(xué)指標(biāo)是評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性最常用方法[13]。本研究分析發(fā)現(xiàn),宮腔鏡術(shù)后給予4mg/d、9mg/d的戊酸雌二醇均可以提高子宮內(nèi)膜HoxA10基因表達(dá),但9mg/d戊酸雌二醇組提高更明顯。在超聲學(xué)指標(biāo)方面,9mg/d戊酸雌二醇組子宮內(nèi)膜血流分布、子宮螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)及子宮內(nèi)膜血流灌注情況均優(yōu)于4mg/d戊酸雌二醇組,但兩種劑量雌激素對(duì)患者子宮內(nèi)膜的厚度及容積影響未見(jiàn)差異,說(shuō)明TCRA治療的患者輔助9mg/d戊酸雌二醇雖對(duì)子宮內(nèi)膜增值方面與劑量4mg/d無(wú)顯著不同,但在提高HoxA10基因表達(dá)和內(nèi)膜血流灌注方面卻有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述,TCRA治療后且有生育要求患者,可給予適量的雌激素輔助治療或預(yù)處理,有望通過(guò)促進(jìn)HoxA10基因表達(dá)和改善內(nèi)膜血流來(lái)提高子宮內(nèi)膜的容受性。但本研究也存在一定不足之處：由于屬初步研究,納入的病例數(shù)較少,未發(fā)現(xiàn)不同劑量雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜厚度的影響差異；另外,研究時(shí)間較短,未觀(guān)察不同劑量雌激素對(duì)有生育要求患者妊娠率的影響。在下一步研究中將深入分析觀(guān)察。鑒于本研究發(fā)現(xiàn)的大劑量雌激素能夠增加子宮內(nèi)膜血流循環(huán),提示對(duì)有重度宮腔粘連患者,應(yīng)給予大劑量雌激素治療以獲得更好的臨床效果。