任國(guó)麗 鄧春霞 張 凡 高立亞 孫鴻博 趙桂君

北京市垂楊柳醫(yī)院(100022)

圍絕經(jīng)期卵巢功能逐步弱化衰退,可引發(fā)圍絕經(jīng)期綜合征(MPS)[1]。可造成患者睡眠障礙、月經(jīng)紊亂、易怒焦躁、出汗、潮熱等癥狀[2]。病癥嚴(yán)重者可導(dǎo)致心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)升高[3]。大量研究及相關(guān)治療指南明確[4-5],絕經(jīng)激素治療(MHT)可有效緩解MPS相關(guān)癥狀。近年,臨床以MHT核心雌激素補(bǔ)充輔以孕激素以增強(qiáng)MPS治療效果,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌,預(yù)防骨質(zhì)疏松。因MHT劑量差異所致藥效不同,且有關(guān)指南明確指出[6],激素補(bǔ)充治療劑量需嚴(yán)格遵循“安全”、“有效”、“最低”的標(biāo)準(zhǔn)。故本研究收MPS患者行前瞻性研究,探析不同劑量結(jié)合雌激素(CEE)聯(lián)合地屈孕酮治療MPS的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 資料

收集本院2017年6月—2018年7月收治的MPS患者73例,均有絕經(jīng)癥狀,診斷符合MPS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)PS確診；②卵泡刺激素(FSH)>40U/L；③雌二醇(E2)<110pmol/L；④無(wú)MHT禁忌證；⑤地屈孕酮、CEE藥物耐受；⑥知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴子宮內(nèi)膜異位癥；②子宮肌瘤≥3cm；③高血壓；④糖尿病；⑤癲癇、哮喘；⑥一級(jí)親屬乳腺癌病史；⑦心肝腎功能不全；⑧血液系統(tǒng)疾??；⑨重度吸煙或酗酒；⑩≤3月使用雌激素制劑。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)理論委員會(huì)討論同意。

1.2 治療方法

行單盲法數(shù)字隨機(jī)分組。標(biāo)準(zhǔn)劑量組：采用CEE(新疆新姿源生物制藥,0.625mg/片)0.625mg/d,口服,持續(xù)28d為1個(gè)治療周期；低劑量組：采用CEE(新疆新姿源生物制藥,0.3mg/片)0.3mg/d,口服,持續(xù)28d為1個(gè)治療周期。兩組均于治療第17d起始口服地屈孕酮(荷蘭Abbott Biologicals B.V,10mg/片)10mg/d,連續(xù)序貫用藥12個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①分別于治療前,及治療3、6、9、12個(gè)周期采用Kupperman 評(píng)分[7]評(píng)價(jià)MPS患者癥狀變化。癥狀包括：心悸、失眠、抑郁、焦慮、疲乏、骨關(guān)節(jié)疼痛、頭痛、泌尿感染、潮熱出汗、感覺(jué)異樣、情緒波動(dòng)過(guò)度等,總分0～51分,分值越高病情越重。②于治療前、治療12個(gè)周期后,取晨空腹靜脈血,酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)FSH、E2、黃體生成素(LH)。③記錄用藥期不良反應(yīng)情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

按照Kupperman 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)MPS患者癥狀改善效果：評(píng)分較治療前降低≥60%顯效,降低20%～59%有效,降低<20%無(wú)效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法無(wú)效

采用SPSS19.0數(shù)據(jù)分析。行χ2及t檢驗(yàn),P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組臨床資料比較無(wú)差異(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組治療前后癥狀變化比較

兩組治療后,Kupperman 評(píng)分均明顯降低,且標(biāo)準(zhǔn)劑量組用藥3個(gè)周期評(píng)分降低幅度優(yōu)于低劑量組(P<0.05)；治療6個(gè)周期后,兩組評(píng)分降低幅度無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后不同時(shí)期Kupperman 評(píng)分比較(分,

2.3 兩組治療前后性激素水平比較

兩組治療前FSH、E2、LH比較無(wú)差異(P>0.05)；治療12個(gè)周期后兩組E2水平升高,FSH、LH降低,且標(biāo)準(zhǔn)劑量組E2水平高于低劑量組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療效果比較

用藥3個(gè)周期后,治療有效率標(biāo)準(zhǔn)劑量組與低劑量組無(wú)差異(P>0.05),用藥12個(gè)周期后兩組治療有效率均達(dá)到90%以上,但兩組比較無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 安全性分析

兩組用藥期間均未發(fā)生不耐受現(xiàn)象,標(biāo)準(zhǔn)劑量組胃腸道反應(yīng)及乳房脹痛等不良反應(yīng)發(fā)生率高于低劑量組(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表3 兩組治療前后性激素水平比較

表4 兩組不同用藥周期后治療效果比較[例(%)]

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較[例(%)]

3 討論

MPS為卵巢功能低下或衰退所致相關(guān)癥候群[8-9]。MHT為臨床認(rèn)可及首選MPS治療方案,療效得到眾醫(yī)師認(rèn)可。余曉娟等[10]研究指出,激素補(bǔ)充治療MPS,可減緩機(jī)體激素缺失程度,降低因激素水平波動(dòng)對(duì)機(jī)體過(guò)度影響。2018年相關(guān)治療指南亦建議MPS治療在保證療效目標(biāo)中最大程度控制劑量[11]。本研究針對(duì)PMS患者實(shí)際特點(diǎn),重點(diǎn)分析MHT方案中不同藥物劑量對(duì)MPS患者的影響,為臨床用藥提供參考。

基于雌孕激素補(bǔ)充治療“最低”、“有效”、“安全”的劑量控制標(biāo)準(zhǔn),本院給予CEE 0.625mg標(biāo)準(zhǔn)劑量、CEE 0.3mg低劑量分別聯(lián)合地屈孕酮治療MPS患者,并對(duì)兩種用藥方案不同周期進(jìn)行Kupperman 評(píng)分比較。標(biāo)準(zhǔn)劑量組用藥3個(gè)周期時(shí)Kupperman 評(píng)分降低幅度優(yōu)于低劑量組,但治療6個(gè)周期后兩組評(píng)分無(wú)明顯差異。有研究指出[12],Kupperman 評(píng)分能夠全面準(zhǔn)確評(píng)價(jià)MPS患者癥狀程度。本研究結(jié)果,標(biāo)準(zhǔn)劑量或低劑量CEE聯(lián)合地屈孕酮均可緩解MPS癥狀,標(biāo)準(zhǔn)劑量用藥在治療前期更具優(yōu)勢(shì)。

李方鳳[13]研究,受MPS病因機(jī)制影響,患者雌激素紊亂失衡多呈FSH高水平狀態(tài),亦導(dǎo)致植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生；MHT治療能有效補(bǔ)充雌激素,緩解MPS癥狀[14]。丁桂英等[15]認(rèn)為,提高E2水平可減輕MPS患者激素不平衡狀態(tài)。孕酮能夠降低腺垂體分泌LH及FSH,孕激素合用可改善MPS患者植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀反應(yīng)[16]；同時(shí),補(bǔ)充孕激素亦可刺激機(jī)體雌激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)。本研究,MPS患者治療后E2水平明顯升高,FSH、LH均降低,且兩組治療12個(gè)周期后E2、FSH、LH已無(wú)明顯差異,表明兩種劑量方案均可調(diào)節(jié)MPS患者體內(nèi)性激素,MPS癥狀緩解率均達(dá)到90%以上,表明低劑量方案即可有效滿(mǎn)足MPS治療,但治療早期(3個(gè)周期內(nèi))標(biāo)準(zhǔn)劑量方案MPS癥狀改善效果更明顯,但持續(xù)使用可導(dǎo)致MPS患者胃腸道反應(yīng)及乳房脹痛等風(fēng)險(xiǎn)增高,而低劑量方案減小了毒副反應(yīng)。

綜上所述,不同劑量CEE與地屈孕酮序貫用藥均可改善MPS癥狀,調(diào)節(jié)雌孕激素水平；標(biāo)準(zhǔn)劑量CEE用藥方案在治療3個(gè)周期內(nèi)更具優(yōu)勢(shì),但不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高；而低劑量CEE方案即可滿(mǎn)足MPS癥狀緩解需求,且符合“最低”、“有效”的治療原則,用藥安全性更佳。