馬莉，徐慧軍

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部中西醫(yī)結(jié)合中心，山東 青島）

0 引言

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）是指3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失[1]。該病病因復(fù)雜，確定的誘因有染色體異常、內(nèi)分泌紊亂、子宮解剖異常、自身免疫疾病、生殖道感染等，至少仍有50%的患者仍未發(fā)現(xiàn)明確的導(dǎo)致流產(chǎn)的原因。

近年有文獻(xiàn)報(bào)道用小劑量阿司匹林，皮質(zhì)類固醇激素，肝素，或上述幾種藥物的聯(lián)合，進(jìn)行治療抗磷脂抗體陽性所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)取得良好療效，但阿司匹林、皮質(zhì)類固醇激素在孕期應(yīng)用均有一定的副作用和局限性。在張錫純所著《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》里，有壽胎丸的最早記載，原方主要治療滑胎和預(yù)防流產(chǎn)。國內(nèi)亦有中藥治療自身免疫型抗磷脂抗體陽性所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的成功報(bào)道。

綜觀國內(nèi)外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)缺少應(yīng)用副作用少的中藥和西藥低分子肝素聯(lián)合治療反復(fù)性流產(chǎn)的系統(tǒng)研究。為進(jìn)一步探討中西醫(yī)結(jié)合治療自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用機(jī)理、安全性及臨床效果，拓展該疾病治療的空間及理論研究，我們嘗試對(duì)抗磷脂抗體陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦，實(shí)施中西醫(yī)結(jié)合療法，觀察其安全性、有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年07月至2015年12月定期來濰坊市婦幼保健院婦產(chǎn)科就診，抗磷脂抗體陽性所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者已確診妊娠60例納入本次研究；排除了夫婦染色體異常、患者子宮解剖異常、內(nèi)分泌或代謝異常、封閉抗體陽性患者，排除合并感染及內(nèi)外科疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)分組

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60例患者，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為：A組、B組和C組，每組患者各20例。所有入組患者確診妊娠后，立即應(yīng)用藥物進(jìn)行治療。其中，A組患者接受中藥治療；B組患者接受中藥+西藥治療；C組患者僅接受西藥治療。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)方法

中藥治療采用壽胎丸，基本方藥物由菟絲子15g，桑寄生15g，續(xù)斷10g，阿膠10g（燉化）組成，用水煎服，每天1劑，分3次服用，治療至孕12周，或者既往流產(chǎn)孕周后2周。西藥治療采用低分子肝素，肚臍周皮下注射，起始劑量為5000IU，每日1次。治療期間5～7天對(duì)肝功能、血小板、凝血功能進(jìn)行檢查，上述檢查無異?？衫^續(xù)治療至孕12周或既往流產(chǎn)孕周后2周。同時(shí)根據(jù)凝血變化調(diào)整用藥劑量，一般用量為5000U/d到每8h一次，皮下注射。當(dāng)APIT延長＞1.2～1.3倍，或血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L時(shí)酌情減少低分子肝素用量或者停用；轉(zhuǎn)氨酶高者予護(hù)肝治療，異常持續(xù)升高者停用低分子肝素；保胎失敗者終止妊娠。

1.3 觀察指標(biāo)

于妊娠確診后每4周測(cè)定各患者抗磷脂抗體、血小板計(jì)數(shù)、凝血功能指標(biāo)，隨訪各患者妊娠結(jié)局，及治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般臨床資料的比較

ABC三組患者的平均年齡分別為（31.42±5.65、32.17±6.18、29.75±5.97）歲；體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）為（23.57±3.75、23.71±3.57、24.35±3.48）kg/m2；孕 周（5.49±0.57、5.53±0.64、5.51±0.61）周；既往流產(chǎn)次數(shù)(3.26±0.82、3.37±0.79、3.32±0.72)次，三組患者的年齡、孕周、體質(zhì)量指數(shù)、既往流產(chǎn)次數(shù)等資料,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 三組患者治療后抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率的比較

治療結(jié)束后，患者抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰情況分別為A組12例（60.00%），B組18例（90.00%），C組11例（55.00%）。B組患者抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率較A組或C組均顯著提高（χ2=4.800、6.144，P=0.028、0.013），而A組和C組患者的抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率無明顯差異（χ2=0.102，P=0.749）。

2.3 三組患者妊娠結(jié)局的比較

三組患者足月產(chǎn)率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組足月產(chǎn)率和活產(chǎn)率較A組和C組顯著提高（P＜0.05）；B組流產(chǎn)率較A組或C組顯著降低（P＜0.05）。見表1。

表1 三組患者妊娠結(jié)局（n=20）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)的比較

治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有血小板減少癥、過敏和局部出血。三組患者各單項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)總發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 三組患者不良反應(yīng)的比較（n=20）

3 討論

美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義是2次或2次以上妊娠失敗[2]。在我國，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指和同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的孕20周以內(nèi)的自然流產(chǎn)。但多數(shù)專家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)患者，其再次出現(xiàn)自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近，應(yīng)加以重視。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)在2016年發(fā)表的專家共識(shí)[3]中指出，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的再發(fā)幾率隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高，既往自然流產(chǎn)病史是導(dǎo)致再次妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血栓前狀態(tài)（Prethrombotic State，PTS）被認(rèn)為是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的重要原因[4-5]，主要機(jī)理是機(jī)體凝血功能增強(qiáng)和纖溶功能降低導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈或者絨毛血管血栓形成,造成胎盤灌注不良、胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。臨床上的PTS包括先天性和獲得性兩種類型，獲得性血栓前狀態(tài)主要包括抗磷脂綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。抗磷脂抗體為抗磷脂綜合征的主要標(biāo)志性抗體之一。該研究中患者治療結(jié)束后，B組患者抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率為90.00%較A組或C組均顯著提高（P＜0.05），說明壽胎丸加減聯(lián)合低分子肝素可顯著逆轉(zhuǎn)抗磷脂抗體陽性所致反復(fù)性流產(chǎn)患者的抗磷脂抗體陽性率。

低分子肝素一般作為抗凝劑，主要是通過抑制凝血酶Ⅱa及凝血因子Ⅹa的活性，發(fā)揮其抗凝抗血栓的作用。有學(xué)者[6,7]發(fā)現(xiàn)低分子肝素可降低孕婦血液高凝狀態(tài)、提高胎盤的血流灌注、利于胎兒生長發(fā)育，對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者有一定療效。壽胎丸原本預(yù)防滑胎所制定藥方，后廣泛用于治療“胎漏”、“胎動(dòng)不安”及“滑胎”，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。壽胎丸方包括菟絲子、續(xù)斷、桑寄生和阿膠，可發(fā)揮養(yǎng)胎、安胎、保胎、固胎的四大功效[8]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[9]，壽胎丸不僅有抑制子宮肌收縮作用，還可以增強(qiáng)體內(nèi)雌激素樣活性、增強(qiáng)垂體卵巢促黃體功能，促進(jìn)子宮發(fā)育的作用；同時(shí)壽胎丸可以改變Th1/Th2細(xì)胞因子向Th2偏差，增強(qiáng)母胎免疫耐受，從而起到固胎功效。本研究中患者治療結(jié)束后，B組足月產(chǎn)率和活產(chǎn)率較A組和C組顯著提高（P＜0.05）；B組流產(chǎn)率較A組或C組顯著降低（P＜0.05），說明壽胎丸加減聯(lián)合低分子肝素對(duì)抗磷脂抗體陽性所致反復(fù)性流產(chǎn)患者具有良好的臨床療效，可提高足月產(chǎn)率和活產(chǎn)率。

低分子肝素對(duì)母體的副作用主要是出血、血小板減少、變態(tài)反應(yīng)及骨質(zhì)疏松等，目前尚未發(fā)現(xiàn)有胎兒致畸報(bào)道。陳霞等[10]研究顯示低分子肝素的副作用臨床表現(xiàn)主要是：血管和淋巴損害、全身性損害、皮膚及其附件損害、肝膽系統(tǒng)損害。本研究中應(yīng)用低分子肝素出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要包括：血小板減少癥、過敏和局部出血。三組患者各單項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05），說明壽胎丸加減聯(lián)合低分子肝素抗磷脂抗體陽性所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者無明顯增加不良反應(yīng)。

壽胎丸加減聯(lián)合低分子肝素對(duì)抗磷脂抗體陽性所致反復(fù)性流產(chǎn)患者具有良好的臨床療效，可以顯著提高抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率，提高足月產(chǎn)率和活產(chǎn)率，并且不良反應(yīng)無顯著增加。