齊海霞，柴艷芬

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，天津 300041)

Hippo信號通路最早是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的，在果蠅中Hippo信號通路的主要功能是調(diào)節(jié)組織器官體積大小[1]。Hippo信號通路在各種哺乳動物中均存在且高度保守，在細(xì)胞生理生長和再生過程中存在多種調(diào)控細(xì)胞增殖的機(jī)制[2]。這些控制機(jī)制中的一種或多種失效可能導(dǎo)致細(xì)胞分裂失控，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。有證據(jù)表明，Hippo信號通路在不依賴于器官大小控制的增殖控制中也發(fā)揮重要作用[3]，特別是Hippo信號通路中的核心效應(yīng)蛋白參與多種調(diào)控細(xì)胞增殖及凋亡的信號通路[4]。在癌細(xì)胞中，Hippo信號通路通過參與細(xì)胞分裂的控制而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖凋亡平衡，從而調(diào)控器官體積[5]。Yes相關(guān)蛋白(Yes-associated protein，YAP)作為Hippo信號通路中的重要分子，在人類惡性腫瘤中廣泛激活，許多與癌癥相關(guān)的外在和內(nèi)在因素共同激活了正常組織中抑制YAP的微環(huán)境，包括機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥、致癌信號和上游信號分子的變化[6-7]；Hippo信號通路的激活可誘導(dǎo)細(xì)胞異常增殖，且與多種病理狀態(tài)有關(guān)。研究表明，Hippo信號通路中上游調(diào)節(jié)分子及核心分子的失活可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[8]?，F(xiàn)就Hippo信號通路相關(guān)分子與腫瘤發(fā)生的研究進(jìn)展予以綜述。

1 Hippo信號通路

Hippo信號通路由上游調(diào)節(jié)分子、核心分子、下游效應(yīng)分子3部分組成(圖1)。哺乳動物核心激酶組分包括哺乳動物STE20樣蘇氨酸激酶(mammalian STE20-like protein kinase，MST)1和MST2、含WW結(jié)構(gòu)域的人同源重組蛋白1(salvador homology 1，SAV1)、大抑癌絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(large tumor suppressor serine/threonine protein kinases，LATS)1和LATS2以及重組人MOB激酶激活因子(MOB kinase activator，MOB)1A和MOB1B。轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP和含有PDZ結(jié)合位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif,TAZ)是Hippo通路的下游效應(yīng)因子，調(diào)控靶基因表達(dá)。在調(diào)節(jié)通路中，核心激酶組分中MST和LATS發(fā)揮抑制細(xì)胞過度增殖的作用，屬于抑癌基因[9]，而其下游效應(yīng)因子能夠促進(jìn)細(xì)胞的過度增殖、抑制細(xì)胞凋亡，屬于促癌基因[10]。細(xì)胞分裂的控制對于細(xì)胞的正常發(fā)育和維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定至關(guān)重要。細(xì)胞異常增殖與多種病理狀態(tài)有關(guān)，包括癌癥。雖然Hippo/YAP信號通路最初被認(rèn)為是控制器官大小和生長的，但越來越多的證據(jù)表明，該通路在不依賴于器官大小控制的增殖控制中也發(fā)揮重要作用[2-3]。Hippo信號通路的主干由一個(gè)激酶級聯(lián)組成，該激酶級聯(lián)的作用是控制下游效應(yīng)因子YAP的活性。Hippo信號通路的上游激酶MST1/MST2與適配器蛋白SAV1/WW45(45 kD WW domain protein)協(xié)同磷酸化并激活LATS1/2；活化的LATS激酶與MOB1共同磷酸化YAP和TAZ效應(yīng)蛋白；這一磷酸化事件導(dǎo)致14-3-3蛋白介導(dǎo)的YAP/TAZ核排斥，最終導(dǎo)致YAP和TAZ細(xì)胞質(zhì)降解[11]。然而，YAP和TAZ的主要功能可以歸因于它們的非磷酸化核狀態(tài)，在核狀態(tài)下，蛋白質(zhì)作為轉(zhuǎn)錄輔助因子發(fā)揮作用，可以與多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子相互作用，YAP/TAZ的主要轉(zhuǎn)錄結(jié)合伙伴是含TEA結(jié)構(gòu)域(TEA domain，TEAD)轉(zhuǎn)錄因子家族成員(TEAD1-4)，該家族被認(rèn)為可介導(dǎo)YAP和TAZ的大多數(shù)促增殖和致癌功能[12]。

1.1上游調(diào)節(jié)分子 近來研究發(fā)現(xiàn)，含WW結(jié)構(gòu)域蛋白1、神經(jīng)纖維瘤蛋白2(neurofibroma protein 2，NF2)、非典型鈣黏素Dachs和Fat已確定為Hippo信號Willin:含有FERM結(jié)構(gòu)域的蛋白；Merlin:moesin-ezrin-radixin-like protein；GPCR:G蛋白偶聯(lián)受體；PKA:蛋白激酶A；TAOKS:TAO激酶；P:磷酸化；SAV1:含WW結(jié)構(gòu)域的人同源重組蛋白1；MST1/2:哺乳動物STE20樣蘇氨酸激酶1/2；LATS1/2:大抑癌絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1/2；MOB1:重組人MOB激酶激活因子1B；YAP:Yes相關(guān)蛋白；TAZ:含有PDZ結(jié)合位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄共激活因子；CYR61:富含半胱氨酸 61；NAIP:神經(jīng)元凋亡抑制蛋白；MCL1:髓樣白血病1；BIRC2/5/7:重組人生存素2/5/7；Nucleus:細(xì)胞核；TEAD:含TEA結(jié)構(gòu)域通路的重要上游信號調(diào)節(jié)分子[13]。在動物實(shí)驗(yàn)中，特異性敲除NF2蛋白，小鼠發(fā)生肝癌的概率顯著增加，這也確定了上游信號分子NF2發(fā)揮抑癌作用[14]。除NF2外，Hippo通路基因的直接基因突變并不十分頻繁，這種獨(dú)特的NF2突變模式可能表明，NF2功能的喪失除了使Hippo信號失活外，還會導(dǎo)致其他致癌效應(yīng)[15]。研究發(fā)現(xiàn)，G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors，GPCRs)被確定為Hippo信號通路的調(diào)節(jié)因子[16]。GPCRs作為膜受體被激活后，與外部配體的結(jié)合從而激活alpha-subunit 4個(gè)子類的一個(gè)或多個(gè)G蛋白質(zhì)，從而激活Hippo通路，調(diào)控細(xì)胞信號轉(zhuǎn)錄[17]。除了受體介導(dǎo)的調(diào)控外，Hippo信號通路還接受來自細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)部的多種機(jī)械輸入，參與Hippo信號調(diào)控的機(jī)械線索包括與細(xì)胞間連接(如緊密連接和黏附連接)結(jié)合的蛋白質(zhì)，以及細(xì)胞骨架的組成部分(包括絲狀肌動蛋白、微管、肌動球蛋白，可能還有中心體)，特別是Hippo信號通路蛋白MST與中心體的相互作用能調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)展，而這些細(xì)胞骨架蛋白也影響Hippo信號通路中YAP的表達(dá)[18]。

圖1 Hippo信號通路蛋白

1.2核心分子 核心分子主要成分包括MST1/2、LATS1/2、SAV1和MOB。研究表明，MST1/2、LATS1/2、SAV1和MOB的主要作用機(jī)制是通過磷酸化及去磷酸化參與調(diào)節(jié)。在人類Hippo信號通路中，核心激酶鏈的核心激酶主要作用于胚胎發(fā)育和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的控制。YAP缺陷小鼠胚胎在出生8 h死亡，且伴有多種發(fā)育缺陷，敲除MST1/2或SAV1可導(dǎo)致肝臟過度生長和肝癌的發(fā)生，在過表達(dá)YAP的轉(zhuǎn)基因小鼠中也可觀察到這種表型[10]。Hippo信號通路的上游調(diào)控因子頂端膜蛋白NF2/Merlin是一種在許多癌癥中被廣泛描述的失活的腫瘤抑制因子，在哺乳動物和蒼蠅中，NF2/Merlin可以在多水平與Hippo信號通路相互作用。Merlin直接將LATS激酶結(jié)合定位到細(xì)胞膜上，通過MST1/2和SAV1促進(jìn)其磷酸化和活化；另外一個(gè)直接調(diào)控LATS活性的機(jī)制是通過磷酸化的Merlin介導(dǎo)，磷酸化的Merlin抑制細(xì)胞核中E3泛素連接酶CRL4-DCAF1的致瘤作用，即CRL4-DCAF1與Merlin結(jié)合，不能泛素化和滅活LATS1/2，從而增強(qiáng)YAP的活性[7]。NF2在肝臟和其他組織失活時(shí)，腫瘤的發(fā)展受到Y(jié)AP缺失的抑制，這支持了NF2/Merlin通過抑制YAP活性抑制肝細(xì)胞增殖的觀點(diǎn)[14]。嚴(yán)格控制細(xì)胞分裂對維持成人器官和組織的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。在生理生長和再生過程中，存在著多種調(diào)控細(xì)胞增殖的細(xì)胞機(jī)制。核心激酶激活可調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡。

1.3下游效應(yīng)分子 YAP/TAZ是Hippo信號通路的下游效應(yīng)分子[19]。YAP在無磷酸化時(shí)在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮作用，作為共轉(zhuǎn)錄因子與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動下游相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)器官的生長；在核內(nèi)，YAP作為轉(zhuǎn)錄共激活因子而發(fā)揮作用，使LATS1/2磷酸化而轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿峄腖ATS1/2，而磷酸化的LATS1/2使YAP/TAZ發(fā)生磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿峄腨AP/TAZ[20]。磷酸化后的YAP/TAZ轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核外，被14-3-3蛋白阻滯于細(xì)胞質(zhì)，抑制了YAP相關(guān)增殖靶基因的轉(zhuǎn)錄[21]。研究表明，運(yùn)用小干擾RNA的干擾技術(shù)干擾上游分子MST1/2或LATS1/2的表達(dá)可導(dǎo)致YAP/TAZ的磷酸化減少，細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移減少，核內(nèi)定位增多，從而促進(jìn)下游增殖相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，抑制凋亡相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，異常調(diào)控使得細(xì)胞過度增殖，并且細(xì)胞正常程序性死亡受到抑制，腫瘤的發(fā)生率顯著增加[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)YAP的異常表達(dá)(表1)[23-29]。

表1 人Hippo信號通路相關(guān)分子

DCHS1/2:Dachsous1/2蛋白；FAT:鈣黏蛋白家族；GPCRs：G蛋白偶聯(lián)受體；FRMD6:FERM 結(jié)構(gòu)域包含蛋白 6；Willin：含有FERM結(jié)構(gòu)域的蛋白；WWC1：含WW結(jié)構(gòu)域蛋白；NF2：神經(jīng)纖維瘤蛋白2；MST1/2：哺乳動物STE20樣蘇氨酸激酶1/2；WW45：45 kD WW domain protein；SAV1：含WW結(jié)構(gòu)域的人同源重組蛋白1；LATS1/2:大抑癌絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1/2；MOB1A:重組人MOB激酶激活因子1A；MOB1B:重組人MOB激酶激活因子1B；YAP:Yes相關(guān)蛋白；TAZ:含有PDZ結(jié)合位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄共激活因子；TEAD:含TEA結(jié)構(gòu)域；SMAD：Smad蛋白家族；RUNX1/2：人Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1/2

2 Hippo通路信號分子在腫瘤中的表達(dá)

腫瘤細(xì)胞的起源非常復(fù)雜，因?yàn)樗哂嘘U明正常細(xì)胞狀態(tài)中固有的生物學(xué)機(jī)制的潛力，而正常細(xì)胞狀態(tài)已經(jīng)被用來驅(qū)動致癌細(xì)胞狀態(tài)。癌癥干細(xì)胞是癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，帶有突變基因組的轉(zhuǎn)擴(kuò)增細(xì)胞去分化并進(jìn)入干細(xì)胞狀態(tài)時(shí)腫瘤干細(xì)胞就會出現(xiàn)，這一模型與癌癥干細(xì)胞是腫瘤轉(zhuǎn)化正常組織干細(xì)胞的直接產(chǎn)物的觀點(diǎn)相反[30]。近年來，關(guān)于Hippo/YAP途徑的報(bào)道逐漸增多。與其他關(guān)鍵的癌癥通路相似，Hippo/YAP通路較復(fù)雜，協(xié)調(diào)多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、死亡和分化。研究發(fā)現(xiàn)Hippo/YAP通路在腫瘤的可塑性及細(xì)胞與環(huán)境的相互作用中起核心作用[24]。Hippo/YAP通路可能與其他中樞通路功能相似，但這一通路的其他特殊生物學(xué)功能還需進(jìn)一步研究。Hippo/YAP通路能夠感知和介導(dǎo)獨(dú)特的細(xì)胞外信號，包括影響細(xì)胞分裂機(jī)械力。Hippo/YAP通路既具有抑癌作用，又具有致癌性。

2.1胃癌 在胃癌和其他胃腸道腫瘤中，Hippo通路的上游成分往往表達(dá)減少，MST1/2、LATS1/2下調(diào)失去了對YAP/TAZ的抑制作用，因此YAP1/TAZ通過直接與TEAD轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄上激活下游靶點(diǎn)，從而進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮致癌作用[15]。YAP作為Hippo通路的核心下游效應(yīng)因子，在分化差的胃腺癌和轉(zhuǎn)移性胃病中，細(xì)胞質(zhì)和胞核中的表達(dá)均顯著上調(diào)，而在早期胃癌中，YAP的激活與不良預(yù)后相關(guān)，在對YAP基因敲除時(shí)，則表現(xiàn)出胃癌細(xì)胞抑制性增殖的效果，如細(xì)胞增殖減少、細(xì)胞侵襲和遷移減少等，在胃癌細(xì)胞中微RNA(microRNA，miRNA/miR)-15a、miR-16-1、miR-506等腫瘤抑制因子對YAP發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用[31]。轉(zhuǎn)錄輔助因子退變樣蛋白4是胃癌中具有抑制腫瘤作用的殘留樣蛋白家族成員，通過與YAP競爭結(jié)合TEADs破壞YAP-TEADs互相作用，從而抑制胃癌細(xì)胞的過度增殖，一種模擬轉(zhuǎn)錄輔助因子退變樣蛋白4功能的人工肽在體內(nèi)外均能發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[32]，成為胃癌的一種潛在治療策略。越來越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了Hippo信號通路在胃腸道組織穩(wěn)態(tài)中的重要性，而Hippo信號通路去調(diào)節(jié)則會誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。研究表明，降低YAP的表達(dá)可以增加胃癌患者對藥物的敏感性，且顯著減少患者的耐藥性，從而提高患者的生存率[33]。

2.2結(jié)腸癌 對大量臨床結(jié)腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，Hippo通路在維持正常腸內(nèi)平衡中起重要作用；信號通路的異常調(diào)控導(dǎo)致組織過度生長和腫瘤的發(fā)生[16]。特異性條件敲除MST1和MST2的小鼠，腸絨毛結(jié)構(gòu)紊亂，未分化細(xì)胞膨脹，在這些實(shí)驗(yàn)鼠的結(jié)腸中可見異常增生的上皮細(xì)胞和腺瘤；同樣，小腸和大腸缺乏SAV1的小鼠腸隱窩結(jié)構(gòu)增大，息肉形成風(fēng)險(xiǎn)增加100倍，在正常穩(wěn)態(tài)下，腸道中YAP或TAZ蛋白水平缺失沒有明顯的不良表型[34]。反之，Hippo通路組分MST1、MST2和SAV1對于正常組織的穩(wěn)態(tài)必不可少，說明Hippo通路在正常條件下具有穩(wěn)態(tài)活性，可以抑制YAP和TAZ活性。Hippo通路的破壞導(dǎo)致YAP1和TAZ的過度激活，進(jìn)而導(dǎo)致不受控制的干細(xì)胞增殖和腫瘤基因的過度轉(zhuǎn)錄表達(dá)[35]。雖然YAP在正常的腸內(nèi)平衡過程中作用不顯著，但YAP活性對損傷后的腸再生必不可少。在小鼠中，用硫酸右旋糖酐鈉誘導(dǎo)結(jié)腸炎并再生100 d后，YAP蛋白水平升高，體內(nèi)和體外研究表明，白細(xì)胞介素-6受體亞單位β是白細(xì)胞介素-6的共同受體，通過Src家族激酶激活YAP，作用于硫酸右旋糖酐鈉誘導(dǎo)的腸絞痛；與野生型小鼠相比，特異性條件敲除YAP的小鼠在遭受硫酸右旋糖酐鈉誘導(dǎo)的腸道損傷100 d后，病死率更高，隱窩室損失更廣泛；全身輻照也被廣泛用于研究小鼠腸道再生，YAP在輻照109 d后被激活，YAP敲除小鼠在輻照誘導(dǎo)損傷后的增殖降低[36]。上述研究表明，YAP通過調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞增殖正向調(diào)節(jié)腸道組織再生。構(gòu)建小鼠(Bcl-2)結(jié)腸癌模型發(fā)現(xiàn)，小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞中YAP的表達(dá)較對照組顯著增加[10]。這也證明了YAP作為Hippo信號通路中的促癌蛋白而發(fā)揮作用。近來有研究證明，ω-3多不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸通過與細(xì)胞膜蛋白GPCR40/GPCR120結(jié)合激活Hippo這一通路，使得YAP的磷酸化增加，發(fā)生細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移的量增加，從而降低結(jié)腸癌的發(fā)生率[22]。在體外實(shí)驗(yàn)中，ω-3多不飽和脂肪酸能顯著抑制結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的增殖及促進(jìn)其凋亡，而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)，實(shí)驗(yàn)組小鼠腫瘤的發(fā)生率降低，腫瘤的生長體積減小[22]，再次證明了YAP作為Hippo通路的核心蛋白在腫瘤的發(fā)生及增殖中起重要作用。

2.3肝癌 成體肝細(xì)胞基本處于靜止?fàn)顟B(tài)，這些細(xì)胞的周轉(zhuǎn)率為180～400 d，這意味著肝細(xì)胞每年分裂1～2次，然而哺乳動物的肝臟具有巨大的再生能力，在肝部分切除術(shù)中損失的70%肝組織可以在幾天內(nèi)通過剩余肝葉的肝細(xì)胞增殖恢復(fù)；進(jìn)一步的研究表明，Hippo信號的失活以及YAP表達(dá)和活性的增強(qiáng)對肝臟再生過程至關(guān)重要，Hippo信號通路的動態(tài)變化調(diào)控和YAP的激活可能是肝臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和維持正常肝大小的原因[37]。Hippo信號通路是維持分化肝細(xì)胞狀態(tài)所必需，也決定了肝細(xì)胞的生長與凋亡。肝癌是由肝細(xì)胞不受控制的增殖導(dǎo)致的，因此在人肝癌和小鼠模型中YAP表達(dá)增加支持了YAP可以作為肝細(xì)胞增殖的主要驅(qū)動因素的觀點(diǎn)。在Hippo信號通路中，上游信號分子及核心分子發(fā)揮抑癌作用，有研究構(gòu)建含有缺失Hippo信號通路蛋白的各種小鼠模型，包括信號通路中的上游信號分子及核心分子MST1、MST2、SAV1、Merlin、LATS1和LATS2，并對這些成分在肝臟大小控制和癌變中的功能進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在肝臟特異性MST1和MST2敲除小鼠中，肝腫大和自發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯增加；特異性SAV1敲除的小鼠肝臟表現(xiàn)出更復(fù)雜的腫瘤發(fā)生，并同時(shí)表現(xiàn)為肝細(xì)胞癌和膽管癌的發(fā)生，這也驗(yàn)證了MST1/2、SAV1發(fā)揮抑制肝癌發(fā)生的這一觀點(diǎn)。MST1/2與YAP在肝癌的發(fā)生中發(fā)揮相反的作用，在肝卵圓細(xì)胞中，哺乳動物Hippo通路控制增殖速度，從而限制肝臟大小，防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生，MST過表達(dá)抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)YAP磷酸化成P-YAP，YAP出細(xì)胞核并且下調(diào)結(jié)締組織生長因子、雙調(diào)蛋白呈增殖相關(guān)mRNA轉(zhuǎn)錄，從而不能發(fā)揮促癌功能[38]。正常情況下，健康肝臟中不存在卵圓細(xì)胞，卵圓細(xì)胞作為假定的肝干細(xì)胞，損傷后的譜系追蹤研究證實(shí)，卵圓細(xì)胞可同時(shí)產(chǎn)生肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，在肝臟特異性MST1/2、WW45或NF2敲除小鼠以及YAP轉(zhuǎn)基因動物中發(fā)現(xiàn)卵形細(xì)胞過度增殖、肝臟體積增大甚至肝癌的發(fā)生，這也驗(yàn)證了MST1/2與YAP分別發(fā)揮抑癌和促癌發(fā)生的作用[39]。這些觀察結(jié)果表明，卵圓細(xì)胞的擴(kuò)張是由于固有的遺傳缺陷，而不是由于肝細(xì)胞損傷或受損的肝再生，而Hippo通路是抑制肝卵圓細(xì)胞活化所必需的。研究表明，YAP限制范圍內(nèi)的表達(dá)量能夠發(fā)揮有益的作用，可以促進(jìn)肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞在正常范圍內(nèi)增殖，迅速更新實(shí)質(zhì)細(xì)胞(肝細(xì)胞)和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞(膽管細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、星狀細(xì)胞和竇內(nèi)皮細(xì)胞)，恢復(fù)生理功能[40]。YAP在肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中起著促癌甚至致癌的作用。利用小干擾RNA技術(shù)下調(diào)YAP可顯著恢復(fù)晚期肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞分化，導(dǎo)致腫瘤消退[41]。SIRT1(sirtuin-1)被報(bào)道在肝細(xì)胞癌細(xì)胞中去乙酰化YAP1蛋白，SIRT1介導(dǎo)的去乙酰化增強(qiáng)了YAP1-TEAD4的相互作用，從而激活YAP1/TEAD4的轉(zhuǎn)錄能力，刺激肝癌細(xì)胞無限增殖[42]。研究表明，YAP在乙型肝炎病毒感染的肝癌中表達(dá)顯著升高，針對感染乙型肝炎病毒HepG2.2.15肝癌細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)表明，乙型肝炎病毒能與YAP啟動子在含有cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-232/+115位點(diǎn)結(jié)合，并以cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白依賴的方式激活YAP啟動子[43]。

2.4肺癌 成纖維細(xì)胞生長因子1型受體(fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1)信號通路是肺癌發(fā)生的重要通路。在肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，YAP的表達(dá)與臨床肺癌樣本中FGFR1的表達(dá)呈正相關(guān)，YAP影響FGFR1信號通路，以維持肺癌中FGFR1擴(kuò)增腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的特性；機(jī)制上，YAP通過TEAD結(jié)合位點(diǎn)上調(diào)啟動子水平的FGFR1表達(dá)，而FGFR1通過LATS1調(diào)控YAP表達(dá)；此外，YAP的缺失會破壞肺癌的自我更新能力[44]。這一研究證實(shí)了YAP/TAZ能夠促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖及抑制肺癌細(xì)胞的凋亡。p53是目前研究最多的腫瘤抑制因子之一，其編碼基因TP53是人類癌癥中最常見的突變基因，超過50%的腫瘤來自野生型TP53基因序列突變[37]。這些突變事件可能導(dǎo)致p53抑癌功能的喪失或產(chǎn)生具有致癌特性的替代功能蛋白。近年來在非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，突變p53(TP53)能夠與轉(zhuǎn)錄輔激活因子YAP和轉(zhuǎn)錄因子核因子Y在促癌基因(如細(xì)胞周期蛋白A、細(xì)胞周期蛋白B、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶1)上形成復(fù)合物，因此YAP和mutp53不僅可以作為常見致癌靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子而發(fā)揮協(xié)同作用，并且可以作為治療肺癌的靶點(diǎn)[4]。近年來一個(gè)正交異性小鼠模型強(qiáng)調(diào)了YAP在肺癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移中的作用，維特泊芬是一種YAP抑制劑，能有效抑制YAP和FGFR在肺癌中的表達(dá)[45]。因此，認(rèn)為YAP是一種潛在的肺癌治療靶點(diǎn)，聯(lián)合靶向YAP和FGFR1可能對FGFR1擴(kuò)增肺癌患者有益。

2.5乳腺癌 Hippo/YAP信號通路在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中起重要調(diào)控作用，白血病抑制因子受體(leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)是一種乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子，位于 miR-9下游和Hippo信號上游。在高度惡性腫瘤細(xì)胞中恢復(fù)LIFR表達(dá)可通過觸發(fā)Hippo激酶級聯(lián)抑制轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致磷酸化、細(xì)胞質(zhì)保留和轉(zhuǎn)錄輔激活因子YAP的功能失活；相反，非轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中LIFR的丟失通過激活YAP誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移定植[46]。LIFR在人類乳腺癌中下調(diào)，與轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，在973例非轉(zhuǎn)移性乳腺腫瘤中，LIFR表達(dá)與患者無轉(zhuǎn)移、無復(fù)發(fā)和總體生存結(jié)局相關(guān)[47]。這些發(fā)現(xiàn)表明，LIFR是一種通過Hippo/YAP通路發(fā)揮作用的轉(zhuǎn)移抑制因子。YAP/TAZ在胞核內(nèi)增多，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖，且YAP/TAZ活性增強(qiáng)增加了腫瘤細(xì)胞侵襲性遷移[48]。一項(xiàng)回顧性研究表明，在乳腺侵襲性導(dǎo)管癌中，與雌激素受體、孕酮受體和人表皮生長受體2相比，YAP的表達(dá)水平最高，且YAP的表達(dá)與人表皮生長受體2及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；多因素Cox回歸分析顯示，YAP表達(dá)和孕酮受體狀態(tài)分別是乳腺癌患者病死率和總體生存率的獨(dú)立有利預(yù)測因子[49]。綜上結(jié)果表明，YAP是乳腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)，能顯著影響患者預(yù)后及生存時(shí)間。

3 小 結(jié)

越來越多的數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了Hippo信號在控制增殖方面的重要作用，包括在癌癥中發(fā)現(xiàn)的無限制增殖。在Hippo通路中，MST1/2和LATS1/2調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄輔激活因子YAP和TAZ，YAP和TAZ可以與幾種不同的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，每一種均可能啟動轉(zhuǎn)錄程序，促進(jìn)活性YAP/TAZ的功能多樣性，促進(jìn)組織增殖和腫瘤干細(xì)胞的自我更新、遷移和癌變。YAP/TAZ是由多個(gè)信號通路組成的調(diào)控細(xì)胞增殖凋亡及組織器官大小復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)組成部分和中心連接點(diǎn)，因此還需關(guān)注Hippo通路與其他腫瘤相關(guān)通路之間的相互作用，深入了解Hippo通路的調(diào)控機(jī)制，并探討其作為治療靶點(diǎn)的潛力，對腫瘤的診斷及防治有重要意義。