倫曉名，邢倩

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市市立醫(yī)院免疫風濕科，山東 青島266071)

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以局部和全身骨丟失為特征的慢性炎癥性疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是由一系列復(fù)雜的病理生理過程引起的全身性骨病，也是RA的重要并發(fā)癥。RA患者的骨脆性是全身炎癥、循環(huán)自身抗體以及促炎細胞因子等綜合作用對骨骼產(chǎn)生有害影響的結(jié)果。與其他疾病相比，RA常采用糖皮質(zhì)激素治療，這也是導(dǎo)致OP不可忽略的因素?；谝陨险J識，即使在臨床中對于OP采取一級預(yù)防策略，如服用適當?shù)拟}和維生素D、進行可耐受的身體鍛煉等，但與正常人群相比，大部分RA患者隨著疾病進展仍有較高的OP發(fā)病率。因此,OP的檢測對RA患者骨折的預(yù)防至關(guān)重要。雙能X線吸收檢測法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)、臨床評估、骨重塑生化指標測量以及高分辨率周圍定量計算機斷層掃描(high-resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT)可以幫助判斷RA患者的骨折風險。

1 RA患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制

1.1局部骨質(zhì)丟失 關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)的丟失源于骨小梁數(shù)量上的減少。關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)丟失是滑膜炎癥導(dǎo)致的骨皮質(zhì)變薄的結(jié)果，也是RA患者骨侵蝕的最主要部位[1]。RA患者因骨密度減少，骨皮質(zhì)疏松的可能性會增加[2-3]。RA患者局部骨質(zhì)丟失的早期改變與疾病的系統(tǒng)性進展密切相關(guān)[4]。骨髓的水腫和掌骨礦物質(zhì)的減少與骨侵襲的發(fā)展密切相關(guān)[5-6]，且這種周圍性骨密度的降低是臨床前期關(guān)節(jié)炎的標志[7]。局部骨質(zhì)丟失的發(fā)病機制是多因素的。眾所周知，促炎細胞因子在周圍骨質(zhì)丟失的發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用。骨密度的降低及微結(jié)構(gòu)的破壞與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)以及白細胞介素(interleukin，IL)-6的釋放密切相關(guān)[8-9]。T細胞源性的核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)和抗瓜氨酸化蛋白抗體(autoantibodies against citrullinated proteins，ACPA)是決定骨流失的重要因素[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)，HR-pQCT檢測到的掌骨骨質(zhì)丟失見于ACPA陽性RA患者，而非ACPA陰性或其他炎癥性疾病(銀屑病性關(guān)節(jié)炎或炎癥性腸病)患者[11]。另外，ACPA介導(dǎo)的對周圍關(guān)節(jié)的損傷作用偶爾也見于ACPA陽性銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者[12]。ACPA對破骨細胞產(chǎn)生直接和獨立的影響[13]，這種作用可能由IL-8依賴的破骨細胞激活介導(dǎo)，并可使ACPA陽性RA患者關(guān)節(jié)周圍骨丟失的易感性增加[14]。

1.2全身性(系統(tǒng)性)骨質(zhì)丟失 全身性(系統(tǒng)性)骨質(zhì)丟失會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，增加脆性骨折的發(fā)生風險。在RA患者中，系統(tǒng)性骨質(zhì)丟失可能開始于疾病早期階段，甚至在出現(xiàn)RA臨床癥狀之前就已經(jīng)開始[15]。小梁骨和皮質(zhì)骨均可受影響，但皮質(zhì)部位(如股骨頸和遠端)可能更易發(fā)生OP[16]。RA患者全身和局部骨質(zhì)丟失的發(fā)生機制相似。炎癥是RA患者全身性O(shè)P發(fā)展的一個重要因素。TNF、IL-6、IL-1以及免疫源性RANKL等細胞因子對成骨細胞的生成有抑制作用，對破骨細胞的生成有促進作用[17]。此外，低骨密度的RA患者中CD4+CD28-T細胞數(shù)目更多，這些細胞較CD28+T細胞更大程度地表達RANKL，并能更有效地誘導(dǎo)破骨細胞形成[18]。此外，在RA患者中發(fā)現(xiàn)了針對骨保護素(osteoprotegerin，OPG)的自身抗體，OPG即RANKL的誘餌受體，與較高水平的骨吸收相關(guān)[19]。影響RA患者OP形成的另一個重要因素為Dickkopf相關(guān)蛋白1，這是一種Wnt信號抑制劑，是RA患者關(guān)節(jié)重構(gòu)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[20]，也在全身骨代謝中起重要作用[21]。一項薈萃分析顯示，RA患者的血清Dickkopf相關(guān)蛋白1水平顯著升高[22]。

與關(guān)節(jié)周圍骨丟失相似，ACPA與全身骨質(zhì)丟失相關(guān)，且ACPA效價越高，骨密度下降越明顯[23]。ACPA對局部骨密度的損傷作用可在患者表現(xiàn)出局部關(guān)節(jié)炎癥狀之前發(fā)生；同樣，在RA出現(xiàn)全身癥狀之前，APCA已對全身骨密度產(chǎn)生損傷作用[15]。目前，糖皮質(zhì)激素被廣泛用于RA的治療，高劑量的糖皮質(zhì)激素對骨骼有損傷作用[24-27]，但低劑量和短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對骨質(zhì)損傷的作用仍存在爭議[28]。事實上，較低劑量的糖皮質(zhì)激素可控制全身炎癥反應(yīng)，從而抵消其對骨骼的損傷作用，最終兩者作用相互抵消，甚至產(chǎn)生正向骨保護作用。根據(jù)這一假設(shè)，有研究發(fā)現(xiàn)，與對照者相比，活動性RA患者使用低劑量的糖皮質(zhì)激素不會出現(xiàn)顯著的骨密度變化[29-30]。然而，即使是小劑量糖皮質(zhì)激素或關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素也不可能對骨骼完全無害[31]。一項關(guān)于髖部骨折的病例對照研究表明，RA和糖皮質(zhì)激素均是骨折的獨立危險因素[32]。

系統(tǒng)性和關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)丟失的病因重疊并共享一個共同的途徑。此外，RA患者絕經(jīng)后狀態(tài)加劇了關(guān)節(jié)周圍的骨質(zhì)丟失[33]，增加了OP及骨侵蝕發(fā)生的可能性[34]。事實上，早期RA患者出現(xiàn)的全身骨丟失是影像學(xué)上關(guān)節(jié)損傷的一個強有力的預(yù)測因子[4]。另一項研究表明，全身骨密度降低與RA導(dǎo)致的寰樞椎半脫位的發(fā)生可能相關(guān)[35]。由此得知，全身性O(shè)P可能是發(fā)生RA相關(guān)骨侵蝕性改變的關(guān)鍵因素。

2 RA患者骨質(zhì)疏松的實驗室檢查及影像學(xué)評估

2016年，歐洲風濕病聯(lián)盟發(fā)布了一組關(guān)于炎癥性風濕病并發(fā)癥每日篩查建議[36]。該指南建議篩查的OP風險因素包括體質(zhì)指數(shù)<19 kg/m2、癱瘓、糖皮質(zhì)激素暴露、飲酒、股骨頸骨折家族史以及繼發(fā)性O(shè)P[36]。2017年美國風濕病學(xué)會更新了預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致OP的指南，建議每12個月重新評估臨床骨折風險，并每1～3年行一次骨密度檢測，具體取決于抗骨質(zhì)疏松藥物、風險因素、糖皮質(zhì)激素劑量以及年齡因素[37]?？梢?，越來越多的指南和建議強調(diào)對于此類疾病的及時檢測。

2.1DXA

2.1.1腰椎和髖部骨評估 腰椎和髖部骨是評估OP的典型部位。經(jīng)DXA測定腰部、髖部骨密度是目前公認的診斷OP的金標準[38]。在上述部位行骨密度測量用于評估骨折風險已得到廣泛認可[39]。有報道指出，髖部骨密度診斷OP的準確性較腰椎高[40]，其原因包括：①腰椎壓縮性骨折、韌帶鈣化、骨贅形成、血管鈣化等因素可對腰椎骨密度產(chǎn)生影響，使測得的骨密度高于正常值，從而造成漏診，而髖部骨密度受以上因素的影響較小。②機體不同部位骨丟失的速度不同，其中髖部骨丟失的程度可以更好地反映全身骨量丟失的程度。但某些患者可僅發(fā)生腰椎或髖部OP，因此診斷OP時應(yīng)將兩者結(jié)合起來。由于RA是骨折的獨立危險因素，RA患者發(fā)生骨折的骨密度閾值低于對照者[41]。此外，與一般OP患者不同，RA患者可能更傾向于發(fā)生骨皮質(zhì)OP，多見于全髖關(guān)節(jié)和股骨頸[42]。

2.1.2骨小梁分數(shù)(trabecular bone score，TBS) TBS是計算機分析腰椎DXA的一個指標，其被認為是骨脆性指標，有助于預(yù)測骨折風險[43]。TBS值越低，脆性骨折的風險越高，這種關(guān)聯(lián)與骨密度和年齡無關(guān)[44]。有研究發(fā)現(xiàn)，與非RA患者相比，RA患者的TBS明顯降低[45]。TBS可提高骨折風險預(yù)測工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)的敏感性[46]。另一項研究表明，伴或不伴有椎體骨折的RA患者TBS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而腰椎骨密度并無不同[47]?？傊琓BS可作為評估臨界階段患者骨折風險的有用手段。TBS的計算需要使用TBS InSight軟件，通過單獨測量L1～4椎骨的骨密度評估TBS。有研究在14個人群中隨機選取了17 809人進行測定，得到TBS的范圍：TBS≤1.23表示骨微結(jié)構(gòu)退化，1.23

2.1.3掌骨的評估 掌骨是評估RA患者骨密度的重要部位，但RA患者掌骨結(jié)構(gòu)的破壞使得掌骨測量的價值變得較為復(fù)雜。1994年，隨著DXA技術(shù)的發(fā)展，開發(fā)了一種測定RA患者掌骨中礦物質(zhì)含量的方法[51]。手的位置和形態(tài)(尺偏)并未改變骨礦含量，但改變了骨密度，這嚴格取決于所照射區(qū)域的面積。在一項探索性研究中，56例RA患者手部骨礦物質(zhì)含量與病程、Larsen關(guān)節(jié)評分以及Sharp評分呈負相關(guān)[52]。研究發(fā)現(xiàn)，手部骨密度的變異系數(shù)為0.9%～1.1%，而脊柱和股骨頸的變異系數(shù)分別為2.3%和2.7%[53]。此外，在可疑關(guān)節(jié)痛患者中，手部骨密度降低是RA發(fā)展的一個高度敏感的預(yù)測因子[54]。雖然掌骨評估的一些結(jié)果已被證實符合臨床實際，但目前仍無該評估可預(yù)測骨折風險的確定性證據(jù)，因此尚未廣泛應(yīng)用于臨床。

2.2FRAX FRAX是英國在2008年開發(fā)的基于計算機算法評估10年內(nèi)骨折發(fā)生風險的預(yù)測工具[41]。用于FRAX骨折風險評估的二分類因素包括RA診斷是否成立以及糖皮質(zhì)激素是否使用。FRAX將是否確診為RA作為評估骨折風險的一個二分類變量，而RA的疾病活動度及疾病持續(xù)時間或目前的治療效果不納入評估因素。在FRAX的應(yīng)用實例中，1例體質(zhì)指數(shù)為25 kg/m2的70歲女性，在未行骨密度檢測且無其他任何危險因素的情況下，非RA者10年內(nèi)髖部骨折的概率為2.3%，RA患者為4.1%，高于美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會的干預(yù)閾值[40]。另1例65歲女性，綜合分析各臨床危險因素，未診斷為RA時主要部位(包括髖部、脊柱、肱骨近端及腕部)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的概率為12%，診斷為RA后其骨折風險上升至26.3%。對一組中位隨訪年限為5.5年的RA患者(其中66.3%的患者服用糖皮質(zhì)激素)使用FRAX進行篩查，結(jié)果顯示OP的發(fā)生率為35.6/(100人·年)，10年風險系數(shù)的中位數(shù)為10.5%[55]。英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)鏈表明，在未測定骨密度的情況下，使用FRAX可能高估RA患者的骨折風險，如使用FRAX預(yù)測的10年內(nèi)主要部位骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風險為13.3%，并非研究觀察到的8.4%[56]。這種高估可能是因為較高的競爭性死亡及對疾病嚴重程度、持續(xù)時間的校正不足。此外，通過FRAX的計算，與ACPA陰性患者相比，ACPA陽性患者的10年內(nèi)主要部位和髖部骨折風險更大，這種差異的部分原因是ACPA陽性患者中吸煙率更高、股骨頸骨密度更低以及并發(fā)癥的發(fā)生率更高[57]。雖然越來越多的證據(jù)支持抗體可發(fā)揮一定的致病作用，但FRAX評估骨折風險時未將ACPA是否表達考慮在內(nèi)[13,23,58]。盡管存在以上不足，F(xiàn)RAX仍是目前一種快速計算骨折風險的常用方法。

2.3維生素D的測定 在RA患者中，25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D,25(OH)D]缺乏已被廣泛報道，發(fā)生率高達50%[59]。25(OH)D水平與低骨密度之間的關(guān)系已在中老年人中得到很好的證實[60]，對于RA患者這種關(guān)系可能也是正確的[61-62]。維生素D除對骨骼和鈣代謝有影響外，還有助于調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。薈萃分析顯示，25(OH)D與較高的疾病活動度和RA易感性顯著相關(guān)[63]。補充大劑量的膽鈣化醇可改善維生素D缺乏引起的RA患者疼痛和功能失調(diào)[64-65]。雖然維生素D缺乏與自身免疫性疾病之間的關(guān)聯(lián)已有很強的生物學(xué)依據(jù)，但維生素D缺乏與RA間的因果關(guān)系仍有待確定。出于多種原因，對于大部分RA患者應(yīng)考慮25(OH)D監(jiān)測，尤其是低危RA患者。

2.4骨轉(zhuǎn)換的生化標志物 RA中的骨轉(zhuǎn)換標志物(bone turnover markers，BTMs)依賴于外周(如骨侵蝕)和全身(如系統(tǒng)性O(shè)P)破骨細胞和成骨細胞的活性。檢測BTMs有雙重作用，在監(jiān)測疾病本身活動度的同時可監(jiān)測是否合并OP。但測得的BTMs根據(jù)RA患者疾病活動度、持續(xù)時間以及當前治療(是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、治療的持續(xù)時間及產(chǎn)生的效果)的不同，意義也有所不同。在RA中，Ⅰ型膠原氨基端前肽、骨鈣素以及骨堿性磷酸酶是研究最廣泛的骨形成標志物，而Ⅰ型膠原羧基端交聯(lián)肽、Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽和Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽是研究最廣泛的骨吸收標志物。這些標志物不僅可用于評估或預(yù)測影像學(xué)上骨質(zhì)的破壞情況[21,66-68]，還可用于評估RA的骨量丟失情況[66,69-72]。BTMs易受絕經(jīng)狀態(tài)、骨侵蝕性變化、疾病活動度影響，故BTMs水平的變化可能與各種混雜因素的波動相關(guān)。因此，使用BTMs評估骨重建時應(yīng)綜合上述因素進行分析。

2.5HR-pQCT HR-pQCT是一種較新的技術(shù)，用于研究骨的微觀結(jié)構(gòu)。在一項研究中，橈骨和股骨頸的HR-pQCT能較DXA更好地預(yù)測絕經(jīng)后婦女的骨折風險[73]。HR-pQCT于2010年首次應(yīng)用于RA患者[3,74]，并顯示出極高的鑒別骨關(guān)節(jié)損害的能力[75]。對尸體的研究表明，HR-pQCT是評估掌骨關(guān)節(jié)內(nèi)骨結(jié)構(gòu)高度可靠的方法，且RA患者的皮質(zhì)骨和小梁骨均較健康對照組明顯惡化[33]。此外，對RA患者橈骨遠端的顯微分析發(fā)現(xiàn)，ACPA陽性患者的骨強度明顯降低，這與持續(xù)低強度的脆弱骨折有關(guān)[76]。HR-pQCT有助于研究關(guān)節(jié)骨損傷和全身骨質(zhì)丟失，但其涉及更高的輻射暴露、更高的成本，且在缺乏規(guī)范數(shù)據(jù)的情況下，在很大程度上只將其作為研究工具。

3 小 結(jié)

OP是RA最常見的并發(fā)癥，并可導(dǎo)致嚴重的后果，其不僅與脆性骨折有關(guān)，還與局部骨質(zhì)丟失有關(guān)。RA患者的全身和局部骨質(zhì)丟失可發(fā)生于疾病早期，甚至開始于臨床癥狀出現(xiàn)之前。在RA中，使用DXA進行初始和定期OP篩查是可行和有效的，且應(yīng)在RA病程早期對其合并OP風險進行系統(tǒng)性評估。OP篩選方法還應(yīng)包括OP風險因素評估和FRAX計算。在大多數(shù)RA患者中應(yīng)監(jiān)測25(OH)D，并在特定的患者中進行TBS和BTMs檢測。此外，應(yīng)特別考慮患OP的特殊人群，如ACPA陽性患者，其更易發(fā)生系統(tǒng)性和局部骨質(zhì)丟失。