唐松喜 陳書申 周輝良* 易如海 丁一郎 楊 鵬 陳 強 黃海林

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院男科（福州 350005）；2. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（福州 350005）

糖尿病性勃起功能障礙 （diabetic mellitus erectile dysfunction,DMED） 是男性2 型糖尿病患者常見的并發(fā)癥。 據(jù)報道[1,2]DMED 的發(fā)病率35%～75%，是非糖尿病患者的1.9-5.0 倍[3]，且多達32%[4]的糖尿病男性出現(xiàn)射精功能障礙（Ejaculatory Dysfunction，EjD），表現(xiàn)為射精無力、快感缺失、精液量減少或逆行射精等。 臨床上糖尿病性ED 及EjD 目前屬于難治性疾病， 他達拉非5mg/日是治療ED 的有效方法， 而硫辛酸為強抗氧化劑，能夠修復(fù)糖尿病引起的周圍神經(jīng)損傷，故我們選擇單用他達拉非5mg/日及聯(lián)用硫辛酸方案治療2 型糖尿病性ED 伴/不伴EjD， 采用自身前后對照研究方法觀察其療效，探討其治療DMED 及EjD 的療效及安全性。

資料及方法

一、臨床資料

采用前瞻性、開放性、連續(xù)性序列研究，選取2017年1 月至2018 年12 月因糖尿病性ED 伴或不伴EjD就診我科患者作為研究對象。 入組標(biāo)準(zhǔn)包括：①糖尿病入組：依據(jù)中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）標(biāo)準(zhǔn)[5]，符合2 型糖尿病診斷；②勃起功能障礙入組：國際勃起功能指數(shù)表(IIEF-5) 評分≤21 分; 入組前3 個月未接受相關(guān)治療；成年男性，有穩(wěn)定的性伴侶且具備規(guī)律性生活條件；無生殖器和第二性征異常。 本組中EjD 的癥狀包括：逆行射精、不射精癥、早泄、射精力度下降、射精快感減少、射精量減少、延遲射精、性高潮缺失等。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因所致ED：先天性生殖器畸形、繼發(fā)性畸形如陰莖硬結(jié)癥、高血脂、高血壓、長期使用抗精神病藥、睪丸功能減退、既往腹膜后及盆腔手術(shù)史等。②入組前6 個月有服用阿司匹林、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、α 受體阻滯劑、5-α 還原酶抑制劑及他汀類等藥物史等。 ③不愿意配合隨訪及檢測評估者。 ④試驗前3 個月內(nèi)參加過其他臨床研究的患者。 所有患者均簽署知情同意書。

二、治療方法

入組患者通過控制飲食，制定適量的運動計劃，根據(jù)醫(yī)囑進行藥物治療(口服降糖藥物或胰島素注射)，將患者血糖控制在空腹血糖＜7mmol/L，餐后2h 血糖＜9 mmol/L 超過3 個月， 并不再服用營養(yǎng)神經(jīng)和活血化瘀等藥物。 入組患者需完成兩階段治療及治療后評估，第一階段，開始治療前均采用IIEF-5、Rigiscan、男性射精功能評估量表分別評估勃起功能、 射精功能等并記錄。 予口服他達拉非片（Cialis，美國禮來制藥公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20090981），每日一次，每次5mg，共12周。 治療結(jié)束后再次評估IIEF-5、男性射精功能，剔除IIEF-5 總分≥21 分[6]且射精滿意的患者，保留12 周治療后IIEF-5 總分＜21 分及仍訴射精功能障礙的患者進入第二階段，并再行Rigiscan 檢查。 第二階段繼續(xù)使用他達拉非5mg/日，并聯(lián)用硫辛酸（硫辛酸膠囊，江蘇萬禾制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20100158，0.2g tid）治療，共12 周。 第二階段治療結(jié)束后再次采用IIEF-5、Rigiscan、男性射精功能評估量表進行評估。 兩階段治療期間正常服用控制血糖的藥物，不接受其他針對ED及射精功能障礙的治療措施、 禁止服用其他影響性功能的藥物，服藥期間性生活次數(shù)≥4 次/月。

三、療效評估

（一）IIEF 評分

用藥前后均應(yīng)用IIEF-5 評分表[7]主觀評估勃起功能。

（二）陰莖夜間勃起檢測（Rigiscan 法）

患者至少進行連續(xù)2～3 晚的測試，每晚睡眠至少5個小時, 并要求在測試前兩晚避免飲酒、 服用安眠藥等。 主要測量以下幾個參數(shù)[8]：夜間陰莖勃起次數(shù)、勃起維持總時間、陰莖根部硬度≥60%維持時間以及陰莖根部和頭部的脹大活力單位 （Tumescence Activity Units,TAU）和硬度活力單位（Rigidity Activity Units, RAU）。取測量結(jié)果中最佳數(shù)據(jù)進行分析。

（三）男性射精功能評估量表采用RAYMOND 等[9,10]設(shè)計及改進的男性射精功能評估量表，讓患者對自身射精功能進行主觀評估，該表涵蓋能否射出精液、射精量、射精力度、射精問題引起的困擾等（見表1）。

表1 男性射精功能評估量表

四、統(tǒng)計學(xué)分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS23.0 分析數(shù)據(jù)，計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的采用配對秩和檢驗，以P＜0.05 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者共181 例，隨訪期間失訪6 例，服藥后因肌肉酸痛無法耐受等退組5 例， 故納入DMED 患者共170 例，其中合并EjD 35 例。 第一階段治療12 周后IIEF 評分≥21 分127 例（74.71%），其中射 精 滿 意 4 例 （4/35）；IIEF 總 分 ＜21 分 43 例（25.29%）。 第二階段符合加用硫辛酸標(biāo)準(zhǔn)共43 例，用藥后1 例因胃腸道反應(yīng)，1 例因過敏反應(yīng)退組， 最后41 例DMED 患者（其中合并EjD 31 例）納入統(tǒng)計，平均年齡41.07±5.65 歲， 平均糖尿病病程8.41±4.40年。 治療后具體結(jié)果如下： ①IIEF-5 評分結(jié)果：41 例患者第一階段治療后IIEF-5 評分較治療前提高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）； 第二階段治療后，41 例患者IIEF 評分較治療前及第一階段治療后的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中9 例患者IIEF-5≥21 分,32例仍＜21 分（見表2）。

表2 治療前、他達拉非5mg/日與聯(lián)用硫辛酸治療IIEF-5 評分對比(n=41)

②Rigiscan 檢測結(jié)果：41 例患者第一階段治療后比治療前Rigiscan 檢測的參數(shù)均增加， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）;第二階段治療后，7 名患者所有Rigiscan 測定參數(shù)均增加，2 名患者除夜間勃起次數(shù)無增加， 其余參數(shù)均較前增加，余32 名患者測量參數(shù)值無增加。第二階段與治療前參數(shù)之間差異，經(jīng)配對秩和檢驗，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 第二階段與第一階段參數(shù)之間差異，除頭部TAU 無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），其余參數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表3）。③男性射精功能評價量表結(jié)果：31 例射精功能障礙患者第一階段治療前后對比，射精功能評分均無明顯提升，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 第二階段治療后，其中20 例“能否射出精液”項、21 例“射精力度”項，24 例“射精量”項分值提高，但5 例無法射出精液患者（2 例不射精癥、3 例逆行射精）評分無明顯改善。 射精功能評分總值、能否射出精液、射精力度及射精量評分較治療前及第一階段治療均有提高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表4）。 其中10 例“射精障礙引起的困擾”項仍≥4 分，射精困擾評分值（3.06±0.77）較治療前（4.03±0.66）及 第一階段治療（4.03±0.66）降低（P＜0.05）。附注具體評分情況（見表5）。

討 論

ED 是糖尿病的常見并發(fā)癥，50%[11]的糖尿病男性患者可能在確診后的十年內(nèi)出現(xiàn)ED 癥狀。 研究[12]表明糖尿病性ED 發(fā)病機制涉及到與陰莖勃起密切相關(guān)的神經(jīng)、 血管和平滑肌以及可能存在著精神-心理因素、生殖內(nèi)分泌等多方面因素。 糖尿病除了引起ED 之外，還可能會引起射精功能障礙等， 然而目前對其引起的射精功能障礙機制的了解仍不夠。研究[13]認為長期糖尿病可引起感覺、自主神經(jīng)（包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)）以及生殖道的微血管病變等， 如陰莖背神經(jīng)感覺減弱或喪失可增加射精閾值，可能是射精延遲的原因；上腹下神經(jīng)叢中介導(dǎo)射精期間尿道內(nèi)括約肌收縮的交感神經(jīng)纖維[14]受累，導(dǎo)致膀胱頸部閉合不完全，從而出現(xiàn)逆行射精； 輸精管和精囊的平滑肌可被纖維化鈣化組織取代，導(dǎo)致不同程度的輸精管和精囊蠕動、收縮功能喪失，導(dǎo)致精液量減少或無精液。 目前對于糖尿病性ED及EjD 仍缺乏特異性治療。

表3 治療前、他達拉非5mg/日與聯(lián)用硫辛酸治療后陰莖夜間勃起檢測對比（n=41）

表4 治療前、他達拉非5mg/日與聯(lián)用硫辛酸治療后射精功能自評統(tǒng)計結(jié)果(n=31)

本研究發(fā)現(xiàn)DMED 采用他達拉非5mg/日的有效率達74.71%，與其他臨床研究結(jié)果類似[15]，他達拉非5mg/日通過改善患者的血管內(nèi)皮功能， 提高勃起硬度，顯示其在療效及耐受性方面的優(yōu)勢。同時我們觀察到少數(shù)伴EjD 患者治療后射精功能改善，相關(guān)研究[16]亦表明他達拉非5mg/日可以改善射精功能， 結(jié)合本研究結(jié)果考慮為勃起功能好轉(zhuǎn)后能夠完成性交， 從而改善射精。但仍有部分DMED 患者療效不滿意以及射精功能未改善，故本組加用硫辛酸繼續(xù)治療，12 周后的IIEF-5 評分進一步提升，Rigiscan 測量的夜間勃起次數(shù)、 夜間勃起時間、根部硬度≥60%時間、頭部RAU、根部RAU、根部TAU 等相較單用他達拉非5mg/日均有改善， 且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 分析其原因，其一，可能與他達拉非5mg/日治療時間延長至6 個月有關(guān)，雖然相關(guān)研究[15]推薦使用他達拉非5mg/日治療ED 時建議以3 個月為評估周期，但對于糖尿病性ED 延長治療時間仍可進一步提高療效。 其二，硫辛酸治療后可改善糖尿病引起的周圍神經(jīng)損傷，尤其是調(diào)控勃起過程的副交感神經(jīng)纖維，其進入陰莖海綿體內(nèi)釋放的乙酰膽堿逐漸增加，從而提高陰莖勃起硬度。 我們的研究結(jié)果與其他學(xué)者報道一致，姚樂申等[17]發(fā)現(xiàn)使用硫辛酸能明顯提高大鼠陰莖海綿體內(nèi)iNOS、eNOS 含量從而改善其勃起功能，Artwohl 等[18]研究發(fā)現(xiàn)硫辛酸可以抑制血管內(nèi)皮凋亡并促進其生長。Zhang 等[19]研究發(fā)現(xiàn)前列地爾聯(lián)用硫辛酸可以有效改善DMED 患者血管內(nèi)皮功能及勃起硬度。 但我們也觀察到第二階段與第一階段對比， 陰莖頭部TAU 并無明顯改善，推測其原因，可能與陰莖頭部尿道海綿體內(nèi)末梢血管在高糖環(huán)境中血管內(nèi)皮破壞較嚴(yán)重，且其分布的副交感神經(jīng)末梢較少有關(guān)，但具體機制仍需進一步研究。

本研究第一階段通過單用他達拉非5mg/日治療后，僅4 例患者射精功能改善，而第二階段聯(lián)用硫辛酸治療后射精功能評分總值、能否射出精液、射精力度及射精量評分較治療前及第一階段治療有所提高，且射精障礙引起的困擾減少。表明硫辛酸可一定程度改善糖尿病引起的射精量減少、射精力度降低、射精引起困擾等癥狀，其可能的機制，其一為硫辛酸具有清除氧自由基、調(diào)節(jié)神經(jīng)病變等作用，一定程度改善并逆轉(zhuǎn)糖尿病對神經(jīng)纖維的損害， 從而增加射精過程輸精管道及前列腺、膀胱頸的平滑肌收縮，促進精液的排出；其二，硫辛酸具有改善微血管循環(huán)的功能，可增加輸精管道周圍組織的血流，促進精液量的增加。但我們也注意到，本組5 例糖尿病伴無法射出精液患者經(jīng)兩階段治療仍無明顯改善，可能原因為逆行射精及不射精屬于糖尿病損傷交感神經(jīng)纖維病程的中晚期，不僅嚴(yán)重破壞了自主神經(jīng)介導(dǎo)的射精過程， 還損害了膀胱頸部周圍平滑肌的閉合功能，此時的神經(jīng)病變治療后仍無法逆轉(zhuǎn)并恢復(fù)其部分功能，但本組該類患者例數(shù)較少，故仍需進一步探索其機制。

雖然本組例數(shù)偏少、 研究時間較短、 非隨機對照等，但采用的是前瞻性、連續(xù)性、自身前后對照研究對DMED 及EjD 的治療進行探索， 結(jié)果表明單用他達拉非5mg/日或聯(lián)用硫辛酸均可改善糖尿病性ED 患者的勃起功能，而聯(lián)用硫辛酸可改善部分射精功能，且是安全、有效的。