張娟 魏伊函 鹿艷軍 蔣升

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是由于骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨強(qiáng)度下降而導(dǎo)致骨脆性增加、易于骨折的全身性骨病，其最大的危害是引起骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture，OF)。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)人群，在年齡和性別匹配的情況下，骨折的風(fēng)險(xiǎn)高于非糖尿病患者[1]。近年來(lái)，OP與T2DM的發(fā)病率隨增齡而逐年增加[2]，二者引起的并發(fā)癥致殘率、致死率高，現(xiàn)已成為全世界關(guān)注的健康問(wèn)題。2008年WHO推薦的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)可根據(jù)臨床危險(xiǎn)因素來(lái)評(píng)估個(gè)體發(fā)生OF的風(fēng)險(xiǎn)，本文旨在通過(guò)對(duì)新疆地區(qū)的T2DM人群?jiǎn)渭儜?yīng)用FRAX進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與金標(biāo)準(zhǔn)骨密度(bone mineral density，BMD)的一致性分析，進(jìn)一步探討FRAX在特定人群中的適用性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2010年2月至2018年7月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科1008例住院的T2DM患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；40～90歲T2DM病患者；溝通、理解能力正常；對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病；甲狀腺、甲狀旁腺及骨關(guān)節(jié)病患者；嚴(yán)重重要臟器(心、肝、腎、肺)功能障礙者；近期服用影響骨代謝藥物的患者(如性激素、雙膦酸鹽、降鈣素)；其他影響骨骼代謝的疾病(如血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病、風(fēng)濕免疫性疾病等)。

1.2 研究方法

本研究采用回顧性研究方法詳細(xì)記錄患者的年齡、性別、民族、糖尿病病程、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血鈣(Ca)、25羥維生素D[25(OH)D]、左側(cè)股骨頸骨密度值(BMD值)、左側(cè)股骨頸骨密度T值(BMD T值)等指標(biāo)，F(xiàn)RAX中的各種危險(xiǎn)因素，包括性別、年齡、身高、體重、既往骨折史、父母髖部骨折史、目前吸煙史、服用3個(gè)月及以上的腎上腺皮質(zhì)激素5 mg、每日酒精攝取量達(dá)3個(gè)單位或以上、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

登錄中國(guó)版本的FRAX(http://www.sheffield.ac.Uk/FRAX/tool.jsp)，輸入相關(guān)臨床危險(xiǎn)因素，計(jì)算每位受試者10年內(nèi)主要骨質(zhì)疏松性骨折概率(probability of a major osteoporotic fracture，PMOF)及10年內(nèi)髖骨骨折概率(probability of hip fracture，PHF)。

分組：分無(wú)骨密度值的FRAX評(píng)分(FRAX/-)和股骨頸骨密度T值(BMD T值)，(FRAX/-)組參照PHF≥3%或PMOF≥20%的為治療切點(diǎn)，(BMD T值)組參照降低等于或超過(guò)同種族、同性別健康成人的骨峰值的2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(即T值≤-2.5)的為治療切點(diǎn)，給出是否進(jìn)行干預(yù)治療，若得出相同的治療建議，則為相同組；得出不同的治療建議，則為不同組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，單因素及多因素Logistic回歸分析FRAX評(píng)分和糖尿病相關(guān)臨床指標(biāo)之間的關(guān)系。(FRAX/-)組和(BMD T值)組進(jìn)行一致性檢驗(yàn)(Kappa 檢驗(yàn))，對(duì)本地區(qū)T2DM患者FRAX適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)進(jìn)行初步閾值評(píng)估。受試者工作特征 (receiver operator characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)比較(FRAX/-)和(BMD T值)評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)概率、識(shí)別骨折狀態(tài)的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PHF或PMOF建議治療的單因素及多因素Logistic回歸分析

PHF≥3%或PMOF≥20%提示10年內(nèi)骨折風(fēng)險(xiǎn)高，需要干預(yù)治療，反之則不需要治療。單因素及多因素Logistic回歸分析均以是否需要治療作為兩項(xiàng)分類應(yīng)變量(0=否，1=是)。單因素Logistic回歸分析以年齡、性別、糖尿病病程、BMI、BMD值、HbA1c、Ca、25(OH)D作為自變量，結(jié)果提示年齡、性別、糖尿病病程、BMI、BMD值、25(OH)D差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

根據(jù)單因素Logistic回歸分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示隨著年齡增加，發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，需要干預(yù)治療，而較高的BMD值可以降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提示不同性別之間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表1 研究對(duì)象單因素Logistic回歸分析Table 1 Single factor logistic regression analysis

表2 研究對(duì)象多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis

2.2 相同組與不同組的一般臨床資料比較

根據(jù)(FRAX/-)組和(BMD T值)組給出的治療建議，相同組有961例患者，不同組有47例，一致率達(dá)95.3%(961/1008)。其中，年齡、性別、股骨頸T值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。相同組中男性486例，女性475例，不同組中男性7例，女性40例。與不同組相比，相同組年齡小、股骨頸T值和BMD值高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。同時(shí)，相同組糖尿病病程短，25(OH)D比不同組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組BMI、Ca、HbA1c水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 相同組與不同組的一般臨床資料比較Table 3 Comparison of general clinical data between the same group and the different group

2.3 FRAX(新標(biāo)準(zhǔn))與股骨頸骨密度T值(金標(biāo)準(zhǔn))預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)估是否需要治療的一致性分析

進(jìn)行FRAX計(jì)算，當(dāng)PHF≥3%或PMOF≥20%為骨質(zhì)疏松性骨折高風(fēng)險(xiǎn)，需要干預(yù)治療，定義為新標(biāo)準(zhǔn)。金標(biāo)準(zhǔn)為股骨頸骨密度T值≤-2.5，提示需要進(jìn)行治療，二者進(jìn)行一致性分析，Kappa值=0.69，P<0.001，表明FRAX與股骨頸骨密度T值存在較好的一致性。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=71.95%，陰性預(yù)測(cè)值=97.41%，靈敏度=71.08%，特異度=97.51%，漏診率=28.92%，誤診率=2.49%。見(jiàn)表4。

2.4 FRAX識(shí)別PHF、PMOF的ROC曲線分析

FRAX預(yù)測(cè)的10年內(nèi)PHF的ROC曲線的AUC為0.910(P<0.01)，準(zhǔn)確度較高；10年內(nèi)PMOF的ROC曲線的AUC為0.898(P<0.01)，準(zhǔn)確度為中等。10年內(nèi)PHF較PMOF準(zhǔn)確度更高。見(jiàn)圖1。

表4FRAX(新標(biāo)準(zhǔn))與股骨頸骨密度T值(金標(biāo)準(zhǔn))預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)估是否需要治療的一致性分析

Table4Consistency analysis using FRAX (new standard) or femoral neck bone mineral density T value (gold standard) to predict the risk of osteoporotic fracture and to assess the need for treatment

新標(biāo)準(zhǔn)(n)金標(biāo)準(zhǔn)(n)+-合計(jì)+(a)59(b)2382-(c)24(d)902926合計(jì)839251 008

圖1 FRAX識(shí)別PHF、PMOF的ROC曲線分析Fig.1 FRAX identifies ROC curve analysis of PHF and PMOF

3 討論

骨質(zhì)疏松癥與T2DM都是常見(jiàn)的代謝性疾病，OP易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折。研究顯示，T2DM患者骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加[3-5]，比非糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)更高[6-7]，因此建議將骨折作為糖尿病的并發(fā)癥[8]。T2DM引起骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制很多，其主要機(jī)制是骨質(zhì)量下降；晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)及其受體(RAGE)使骨骼脆性增加；高血糖能使尿鈣增加，導(dǎo)致體內(nèi)鈣含量下降，從而加速骨質(zhì)流失；長(zhǎng)期糖尿病患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加從而增加骨折易感性，原因包括糖尿病的視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和大血管病變等并發(fā)癥[8-12]。

OF使患者生活質(zhì)量下降，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[13]，因此，必須早期發(fā)現(xiàn)高危人群、早期診斷、及時(shí)預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)并采取相應(yīng)干預(yù)措施，降低骨折發(fā)生率。目前骨密度是診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是預(yù)測(cè)OF的主要工具，有報(bào)道稱T2DM的BMD高于非糖尿病患者[14-16]，其骨折風(fēng)險(xiǎn)隨BMD的增加而降低[7]，但這與上述結(jié)論相互矛盾，因此對(duì)于T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的最佳評(píng)估方法未達(dá)成共識(shí)[17-19]。2008年WHO推薦的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(FRAX)將多種骨折危險(xiǎn)因素與股骨頸測(cè)量的BMD相結(jié)合，從而能全面評(píng)價(jià)骨折風(fēng)險(xiǎn)[20]。FRAX操作簡(jiǎn)便，可以在無(wú)BMD值的情況下初步評(píng)估骨折概率，目前已被國(guó)內(nèi)外廣泛運(yùn)用于骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和骨質(zhì)疏松的防治，而雙能X線BMD檢測(cè)儀費(fèi)用較高，基層醫(yī)院尚未普及。T2DM人口基數(shù)大，應(yīng)用FRAX評(píng)估T2DM人群骨折的風(fēng)險(xiǎn)可行性較高，因此，本研究對(duì)FRAX在新疆T2DM人群骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

年齡是OF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]，本研究也證實(shí)了OF風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，需要早期防治，而B(niǎo)MD值越高骨折風(fēng)險(xiǎn)則降低。國(guó)外研究表明糖尿病病程越長(zhǎng)、HbA1c越大，骨折風(fēng)險(xiǎn)越高[6,22]，發(fā)生OF的風(fēng)險(xiǎn)越大，而本研究未得出以上結(jié)論。血糖的控制情況能影響骨骼的質(zhì)量[23]，一項(xiàng)觀察性研究表明，HbA1c低于8%可以減少骨折，但大幅度降低HbA1c并不能有效預(yù)防骨折，提示血糖控制達(dá)標(biāo)可以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[6]。此外，另一研究顯示血糖控制不佳(HbA1c≥7.5%)，無(wú)論糖尿病的長(zhǎng)短，骨折風(fēng)險(xiǎn)都將增加[24-26]。以上研究提示糖尿病病程越長(zhǎng)、HbA1c越大，則發(fā)生OF的風(fēng)險(xiǎn)越大，但也有研究未發(fā)現(xiàn)HbA1c與BMD、OF之間存在任何相關(guān)性[27-28]。此項(xiàng)研究也未得出以上結(jié)論，仍需要進(jìn)一步研究糖尿病病程、HbA1c與OF之間的關(guān)系，需要注意的是T2DM患者更好地控制血糖，減少并發(fā)癥，有助于降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中FRAX中PHF≥3%或PMOF≥20%、股骨頸骨密度T值≤-2.5被定義為需要干預(yù)治療，二者能給出一致的治療建議為相同組(961例)，否則為不同組(47例)，一致率達(dá)95.3%，其中，相同組的年齡較小、股骨頸T值、BMD值較高。這兩種方法的一致性表明FRAX預(yù)測(cè)的10年內(nèi)PHF、PMOF準(zhǔn)確性較高，(FRAX/-)和(BMD T值)存在較好的一致性，提示可以單純使用FRAX評(píng)價(jià)新疆地區(qū)的T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可給出較準(zhǔn)確的干預(yù)治療建議。FRAX識(shí)別PHF、PMOF的ROC曲線下面積進(jìn)行比較得出10年內(nèi)PHF較PMOF準(zhǔn)確度更高，與蔡淑婷等[29]的研究結(jié)果一致。DXA成本很高，臨床應(yīng)用尚未全面普及，而FRAX工具使用簡(jiǎn)單、成本低，用藥物進(jìn)行干預(yù)治療時(shí)有診斷早、療效高的特點(diǎn)[30]，可對(duì)新疆地區(qū)T2DM人群的骨折風(fēng)險(xiǎn)概率進(jìn)行較為準(zhǔn)確的評(píng)估和預(yù)測(cè)，能有效協(xié)助臨床醫(yī)師篩選高骨折風(fēng)險(xiǎn)人群，早期進(jìn)行防治。

綜上所述，F(xiàn)RAX評(píng)估工具在新疆T2DM人群中的適用性較高，國(guó)外研究亦認(rèn)為在T2DM患者中尤其適用[31]，因此，F(xiàn)RAX可以作為一項(xiàng)初篩工具，有效地識(shí)別骨折高危人群，并評(píng)估是否需要進(jìn)行干預(yù)治療或進(jìn)一步行骨密度測(cè)定。FRAX在我國(guó)T2DM人群中可以廣泛地推廣應(yīng)用，但對(duì)于本地區(qū)FRAX的臨床干預(yù)閾值需要大樣本、前瞻性研究的進(jìn)一步校正和完善。