徐莉莉 李昌崇

2012 年世界衛(wèi)生組織首次報(bào)道，約有50 萬兒童結(jié)核病患者[1]。而世界衛(wèi)生組織2018 年的報(bào)道顯示，2017 年全球約有結(jié)核病患者1000 萬例，其中兒童100 萬例，占比10%，因患結(jié)核病死亡的大約有160萬人，其中15%死亡病例為兒童[2]。我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，全國第四次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示，在0～14 歲的兒童中，活動性肺結(jié)核的患病率為91.8/100000[3]。兒童結(jié)核病的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)征象不典型，病原學(xué)陽性率低，并且由于兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育未完善，病灶不能被局限，易經(jīng)血源傳播或隨淋巴系統(tǒng)至全身各器官，引起肺外結(jié)核，以及結(jié)核性腦膜炎、粟粒性肺結(jié)核等重癥結(jié)核病，其臨床表現(xiàn)多種多樣，嚴(yán)重影響兒童結(jié)核病的早期診斷。本研究對溫州醫(yī)科大學(xué)附屬育英兒童醫(yī)院2000 年1 月—2014 年12 月467 例住院結(jié)核病患兒的臨床病例進(jìn)行回顧性分析，為兒童結(jié)核病的早期診斷提供經(jīng)驗(yàn)，降低誤診率。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以2000 年1 月—2014 年12 月收治溫州醫(yī)科大學(xué)附屬育英兒童醫(yī)院的467 例結(jié)核病患兒為研究對象。對納入研究患兒的病史、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、臨床分型等進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）住院患兒，年齡≤14 歲；（2）參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸病學(xué)組制定的“兒童肺結(jié)核的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案（試行）”[4]，確診或臨床診斷為結(jié)核??；（3）除外結(jié)核病復(fù)發(fā)或因其他疾病再次住院的患兒。

1.3 結(jié)核病分型 根據(jù)WS196-2001 結(jié)核病分類[5]、《實(shí)用小兒結(jié)核病學(xué)》[6]及本研究目的將結(jié)核病分為4型：（1）肺結(jié)核：包括原發(fā)性肺結(jié)核、繼發(fā)性肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎，不納入血行播散性肺結(jié)核；（2）單純肺外結(jié)核：指結(jié)核病發(fā)生在肺以外一個(gè)部位結(jié)核，如淋巴結(jié)核（除外胸內(nèi)淋巴結(jié)）、骨關(guān)節(jié)結(jié)核、泌尿生殖系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)結(jié)核等，不納入結(jié)核性腦膜炎；（3）肺結(jié)核合并肺外結(jié)核；（4）重癥結(jié)核?。航Y(jié)核性腦膜炎和血行播散性結(jié)核病。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)表示，采用Logistic 回歸分析重癥結(jié)核病的相關(guān)因素，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 467 例患兒中男281 例（60.2%），女186 例（39.8%），農(nóng)村人口336 例（71.9%），城市人口131 例（28.1%）；患兒年齡17 天～14 歲不等，中位年齡7.0 歲，0～＜1 歲35 例（7.5%），1～＜3 歲 74 例（15.8%），3～＜7 歲105 例（22.5%），7～＜14 歲253 例（54.2%）。痰涂片陽性7 例，胃液涂片陽性3 例，通過病理活檢確診結(jié)核者70 例，其余均為臨床診斷。

2.2 結(jié)核病分類 467 例結(jié)核病患兒中以肺結(jié)核最多見，224 例（48.0%）；重癥結(jié)核病156 例（33.4%），其中包括單純性結(jié)核性腦膜炎86 例；肺外結(jié)核（除外結(jié)核性腦膜炎）68 例（14.6%），肺結(jié)核合并肺外結(jié)核19 例（4.1%），各年齡段相應(yīng)的臨床分型見表1。

2.3 接觸史情況 有明確結(jié)核接觸史95 例（20.3%），無結(jié)核接觸史227 例（48.6%），接觸史不詳145 例（31.0%）。有密切接觸史的患兒發(fā)生重癥結(jié)核病的比例為49.5%（47/95）高于無密切接觸史者（24.7%，56/227），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.227，P＜0.01）。

2.4 卡介苗接種情況 有明確卡介苗接種史293 例（62.7%），未接種卡介苗151 例（32.3%），卡介苗接種史不詳23 例（4.9%）?？ń槊缃臃N組中重癥結(jié)核病占22.5%（66/293），低于卡介苗未接種組（54.3%，82/151），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=39.959，P＜0.01）。

2.5 臨床表現(xiàn)與體征 467 例患兒中最常見的癥狀為發(fā)熱和咳嗽，發(fā)熱363 例（77.7%），咳嗽248 例（53.1%），見表2。

表1 不同年齡段的結(jié)核病分布（例）

2.6 輔助檢查

2.6.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高者221 例（47.3%，221/467），CRP 升 高199 例（42.6%，199/467）；血沉升高者274 例（84.0%，274/326）。腦脊液檢查者129 例，121 例腦脊液陽性（主要表現(xiàn)為白細(xì)胞升高，淋巴細(xì)胞為主，蛋白含量增高，糖和氯化物降低）。

2.6.2 影像學(xué)檢查 肺結(jié)核患兒胸部影像學(xué)改變主要為肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大，浸潤、片狀、結(jié)節(jié)狀影，粟粒樣改變，肺葉不張或者實(shí)變，胸膜炎癥，胸腔積液等。胸片異常196 例（69.3%，196/283），胸部CT 異常260 例（98.5%，260/264）。頭顱CT 異常71 例（71.0%，71/100），頭顱MRI 異常45 例（71.4%，45/63）。

2.6.3 免疫學(xué)檢測 患兒中行PPD 檢查的共311例，其中PPD 陰性57例（18.3%），PPD 陽性254 例（81.7%）。結(jié)核病患兒中，PPD 陰性者發(fā)生重癥結(jié)核病的比例為66.7%（38/57）高于PPD 陽性者21.3%（54/254），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=38.135，P＜0.01）?；純褐行蠺-SPOT者共65例，T-SPOT 陰性5 例（7.7%），T-SPOT 陽性60 例（92.3%）。

表2 兒童結(jié)核病的癥狀與體征[例（%）]

2.7 轉(zhuǎn) 歸 本組病例中延誤診斷174 例（37.3%），外院延誤診斷129 例，誤診為肺炎者最多見，其他常見的有急性上呼吸道感染、哮喘、病毒性腦膜炎、關(guān)節(jié)炎、淋巴結(jié)炎，其中1 例睪丸輸精管結(jié)核被誤診為畸胎瘤?；純浩骄≡簳r(shí)間（18.1±14.4）天，其中好轉(zhuǎn)或治愈406 例，自動出院或轉(zhuǎn)院58 例，死亡3 例。

2.8 重癥結(jié)核病的危險(xiǎn)因素分析 首先采用單因素Logistic 回歸分析挑選出有意義變量（見表3），再行多因素逐步Logistic 回歸分析，消除干擾因素，逐步去除不顯著變量，采用最佳模型進(jìn)行分析，具體賦值如下：無結(jié)核病接觸史賦值0，有結(jié)核病接觸史賦值1；有卡介苗接種史賦值0，無卡介苗接種史賦值1；PPD 陽性賦值0，陰性賦值1。統(tǒng)計(jì)表明接觸史陽性、未接種卡介苗、PPD 陰性是重癥結(jié)核病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

3 討論

兒童結(jié)核病的分析對于公共衛(wèi)生管理有著重要的意義。兒童結(jié)核代表新近的感染，不僅是當(dāng)前結(jié)核病傳染流行的早期標(biāo)志，同時(shí)也是衡量結(jié)核控制水平的一個(gè)指標(biāo)。本組病例中以7～14 歲學(xué)齡期兒童最多見，占比54.2%。學(xué)校是兒童密集的場所，學(xué)齡兒童各組織器官及免疫功能尚未完全成熟，加之自身及家長對結(jié)核病防治知識了解不足，容易發(fā)生結(jié)核病聚集性疫情甚至結(jié)核病突發(fā)公共衛(wèi)生事件[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道，2000—2015 年全國報(bào)道了31 起學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情，其中12 起發(fā)生在小學(xué)和初中[8]。學(xué)校結(jié)核病防控需要社會大眾和相關(guān)部門的高度重視。

其次，兒童結(jié)核病癥狀無特異性，臨床表現(xiàn)多種多樣，早期影像學(xué)征象往往不典型，肺外結(jié)核發(fā)生率高，患病前期不易被發(fā)現(xiàn)，延誤就診或醫(yī)療機(jī)構(gòu)延誤確診的情況時(shí)有發(fā)生。本研究顯示，兒童結(jié)核病臨床表現(xiàn)以發(fā)熱和咳嗽最多見，胸片檢查特異性不高，通過涂片找到抗酸桿菌確診者僅10 例，其中兒童肺結(jié)核容易與細(xì)菌性或病毒性肺炎相混淆。陳彬等[9]研究發(fā)現(xiàn)，浙江省初治學(xué)生肺結(jié)核患者中，延誤診療的學(xué)生肺結(jié)核患者占總患者數(shù)30%以上，誤診使群體傳播危險(xiǎn)性大大增加。因此，臨床醫(yī)師在日常工作中需要提高對兒童結(jié)核病的警惕，診斷時(shí)要多方面綜合考慮，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、及時(shí)治療以及隔離。

表3 單因素Logistic 回歸分析重癥結(jié)核病相關(guān)因素

表4 多因素Logistic 回歸分析重癥結(jié)核病的危險(xiǎn)因素

兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)低，更容易發(fā)展為重癥結(jié)核病。本組病例中有重癥結(jié)核病156 例，占比33.4%，通過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，有結(jié)核病接觸史、未接種卡介苗及PPD陰性是兒童重癥結(jié)核病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。

兒童結(jié)核病的傳播通常是由于有痰檢陽性成人結(jié)核患者接觸史，主要為家庭及學(xué)校相關(guān)人員[11]。有資料顯示，有結(jié)核病接觸史的兒童結(jié)核病發(fā)病率比一般同齡兒童高40 倍[12]。本研究顯示，有結(jié)核病接觸史的兒童患重癥結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)是無接觸史兒童的2.2 倍。由于兒童重癥結(jié)核病的患病潛伏期可能很短，發(fā)病時(shí)患病成年人通常尚未能正確診斷，所以早期詢問結(jié)核病接觸史往往為陰性[11]。對此，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視，當(dāng)懷疑兒童患有結(jié)核病，尤其是重癥結(jié)核病時(shí)，應(yīng)反復(fù)詢問接觸史并注意對與之有密切接觸的家庭成員以及其他成年人和青少年進(jìn)行篩查。

到目前為止，卡介苗依然是全球預(yù)防結(jié)核病的唯一有效疫苗，有數(shù)據(jù)表明，卡介苗對全球結(jié)核病的保護(hù)效率為50%左右[13]。接種卡介苗每年可防止117132 例小兒患結(jié)核死亡[14]。本研究統(tǒng)計(jì)表明，接種卡介苗對于預(yù)防重癥結(jié)核病具有保護(hù)作用，而未接種卡介苗是兒童重癥結(jié)核病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[2，15]。雖然卡介苗的作用一直以來存在爭議，但接種卡介苗對預(yù)防兒童結(jié)核病，尤其是重癥結(jié)核病還是有著重要的作用。

PPD 陽性是結(jié)核感染的標(biāo)志，尤其對嬰幼兒診斷價(jià)值較大，但是PPD 陰性不能排除結(jié)核感染。初次感染結(jié)核桿菌4～8 周內(nèi)，以及因病毒感染、營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、免疫抑制性藥物等引起兒童免疫功能低下，均可能造成PPD 結(jié)果假陰性[16]。本研究表明，PPD 陰性患兒中重癥結(jié)核病所占比例高于PPD 陽性，結(jié)核病兒童PPD 陰性是重癥結(jié)核病的危險(xiǎn)因素。盡管PPD 檢測存在一些問題，但是目前WHO 仍推薦使用PPD 作為診斷結(jié)核病的主要方法[17]。尤其對于存在免疫功能低下危險(xiǎn)因素的兒童需要使用PPD篩查結(jié)核感染，并且對PPD 陰性者甚至需要考慮重癥結(jié)核病。

綜上所述，目前兒童結(jié)核病的診斷通常為病史詢問、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變、免疫學(xué)檢測等多方面綜合考慮。應(yīng)提高對兒童重癥結(jié)核病危險(xiǎn)因素的認(rèn)識，綜合分析以減少誤診漏診，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早期治療的目的，從而減少兒童結(jié)核病的發(fā)生和傳播。